Információ

Honnan származnak a doxiciklin gyulladáscsökkentő tulajdonságai?

Honnan származnak a doxiciklin gyulladáscsökkentő tulajdonságai?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nézegettem ezt a doxiciklin nevű antibiotikumot, amelyet főleg antibiotikumként használnak. Van azonban néhány érdekes gyulladáscsökkentő tulajdonsága. Tudja valaki, hogy ezek a gyulladáscsökkentő tulajdonságok honnan származnak, kémiailag?


A doxicilin gátolja az iNOS és a TNF-alfa expresszióját. Befolyásolja az IL-1béta, IL-8 és TNF-alfa, valamint más gyulladásos citokinek szekrécióját is.

[Ezek több rendszerből gyűjtött eredmények.]

A megfelelő hivatkozásokat lásd: Leite et al (2011). A doxiciklin és a minociklin gyulladásgátló tulajdonságai kísérleti modellekben: in vivo és in vitro összehasonlító vizsgálat. Inflammopharmology.

Ami azt a kémiát illeti, hogy a doxiciklin hogyan képes elérni ezeket a dolgokat, attól tartok, nem tudom a választ, de remélhetőleg ez megadja a kiindulópontot.


A doxiciklin elősegíti a karcinogenezist és a metasztázisokat a krónikus gyulladásos úton: In Vivo Megközelítés

Kapcsolatok Kísérleti Orvostudományi és Biotechnológiai Tanszék, Posztgraduális Orvosi Oktatási és Kutatási Intézet (PGIMER), Chandigarh, India, Biofizikai Tanszék, Panjab Egyetem, Chandigarh, India

Kapcsolat Biofizikai Tanszék, Panjab Egyetem, Chandigarh, India

Affiliation Department of Experimental Medicine and Biotechnology, Posztgraduális Orvosi Oktatási és Kutatási Intézet (PGIMER), Chandigarh, India

Tagság Biokémiai Tanszék, Panjab Egyetem, Chandigarh, India

Affiliation Department of Experimental Medicine and Biotechnology, Posztgraduális Orvosi Oktatási és Kutatási Intézet (PGIMER), Chandigarh, India


Bevezetés

A CF-et a légúti elzáródás, fertőzés és gyulladás krónikus ciklusa jellemzi. A gyulladásos komponenst az aktivált neutrofilek masszív beáramlása közvetíti a tüdőtérbe. A köpet és a bronchoalveolaris lavage vizsgálatok a gyulladásos citokinek, kemokinek és proteázok emelkedett koncentrációját mutatják [1], [2], [3], [4], [5]. Különösen a neutrofil elasztáz és a mátrix metalloproteináz-9 szintje emelkedett CF-ben, és korrelál a mátrix bomlástermékeinek (azaz a kollagén és az elasztin) szintjével. A proteolízis a légutak átalakulásához vezet, és hozzájárul a tüdőfunkció progresszív elvesztéséhez CF-ben, és így fontos terápiás célpont [3], [6], [7], [8], [9].

A gyulladáscsökkentő terápiákkal végzett klinikai vizsgálatok vegyes eredményeket mutattak. A szisztémás kortikoszteroidok és a nagy dózisú ibuprofén hosszú távú tanulmányai a tüdőbetegség progressziójának jelentős csökkenését mutatták ki, azonban a súlyos mellékhatások lehetősége korlátozza ezen szerek alkalmazását [10]. Az inhalációs kortikoszteroidok biztonságossági profilja javult, használatuk azonban nem jár együtt a tüdőfunkció javulásával [10]. Az orális azitromicint széles körben írják fel CF-ben szenvedő betegeknek, csökkentő hatása miatt Pseudomonas aeruginosa virulenciája, valamint immunmoduláló aktivitása [11], [12], [13]. Egy kiterjedt klinikai vizsgálat azonban nem talált különbséget a CXCL-8 szintjében, és csak kis eltérést mutatott a betegek köpetéhez viszonyított elasztáz szintjében [14]. Ezek az adatok bizonyítják a biztonságos és hatékony gyulladáscsökkentő terápiák azonosításának fontosságát a CF-ben szenvedő betegek számára.

A doxiciklin egy tetraciklin antibiotikum, amely számos betegségmodellben erős immunmoduláló hatást fejt ki. A 4-12 hónapon keresztül napi 10-40 mg-os dózisban adagolt szubantibakteriális dózisú doxiciklint (SDD) jól tolerálták, és a rosacea, az akne és a parodontitis kezelésének javulásához vezetett [15], [16]. A gyulladásos biomarkerek, köztük a C-reaktív fehérje és az MMP-9 szignifikánsan csökkentek az akut koszorúér-szindrómák megelőzésére SDD-t kapó betegekben. Hasonlóképpen, a doxiciklin-terápia 72%-kal csökkentette az aortafal neutrofilek számát az aneurizma-javuláson átesett betegeknél [17]. A doxiciklin metotrexáttal kombinálva jelentős javulást eredményezett a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek klinikai válaszában [18]. Különösen fontos a tüdőfunkció javulása és a C-reaktív fehérje csökkentése a krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél, akiket doxiciklinnel kezeltek egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálatban [19]. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a doxiciklin biztonságos és hatékony a krónikus gyulladásos állapotok kezelésében, és potenciális szerepére utal a CF-ben.

A vizsgálat célja a doxiciklin gyulladáscsökkentő hatásának és citotoxicitásának értékelése volt CF bronchiális epiteliális sejtekben.


Doxiciklin rosaceában

Szubantimikrobiális dózisú doxiciklin

A doxiciklin használatát rosaceában több klinikai vizsgálat is igazolta akár önmagában, akár más terápiákkal kombinálva (2. táblázat). A 40 mg-os doxiciklin-monohidrát bevezetése és az FDA 2006-os jóváhagyása előtt a rosacea kezelésére számos jelentés érkezett szubantimikrobiális dózisú 20 mg doxiciklin-hiklát (SDD) alkalmazásáról. Az acne vulgaris kezelésében 6 hónapon keresztül napi kétszer 20 mg doxiciklin-hikláttal végzett vizsgálat korábbi eredményei azt mutatták, hogy a klinikai tünetek és tünetek jelentősen csökkentek anélkül, hogy a bőrflórát befolyásolták volna. 35

2. táblázat

A doxiciklin vizsgálata rosaceában

TanulmányTantárgyak számaA próba időtartamaTervezésEredményekHozzászólások
Nyílt címke 24 508 hétDoxiciklin-hiklát 20 mg naponta kétszerA gyulladásos elváltozások 80-100%-os megszüntetése és az erythema 50%-os csökkenéseNem jelentettek nemkívánatos eseményeket
Multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 36 13416 hétDoxiciklin-hiklát 20 mg naponta kétszer vs placeboCsökkent léziószám (P = 0,009), és a globális súlyossági pontszám (P = 0.034)Nem jelentettek nemkívánatos eseményeket
Egyközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 37 4016 hétDoxiciklin-hiklát 20 mg naponta kétszer plusz metronidazol 0,75% lotion vs placebo plus metronidazol 0,75% lotion. A metronidazol adását mindkét csoportban leállították a 12. hétenCsökkent léziószám (P < 0,01) a 12. héten, amely a 16. héten megmaradt 4 hét doxiciklin monoterápia után (P < 0,01) és csökkent a globális súlyossági pontszám (P = 0.046)A gasztrointesztinális események gyakrabban fordultak elő a szubantimikrobiális dózisú doxiciklin/metronidazol csoportban (5 vs 2). Fényérzékenységről vagy hüvelygyulladásról nem számoltak be
Multicentrikus, randomizált kettős vak, placebo-kontrollos 31 57316 hétDoxiciklin 40 mg naponta egyszer vs placeboCsökkent léziószám (P <.001), csökkent erythema pontszám (P = 0.017)A mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak. Fényérzékenységről vagy hüvelygyulladásról nem számoltak be
Multicentrikus, randomizált kettős vak, placebo-kontrollos 38 7216 hét40 mg doxiciklin plusz 1% metronidazol gél naponta egyszer vs. metronidazol gél 1% és placebo. A metronidazolt a 12. héten mindkét csoportban abbahagytákCsökkent léziószám a 4. héten (P = 0,008) és a 12. héten (P = 0,002), csökkent globális súlyossági pontszám (P = 0,01), amely a 12. és 16. hétig fennmaradtA javulás visszaesett abban a csoportban, amely csak placebót kapott a 12. és a 16. hét között
Többközpontú, randomizált, kettős vak, aktív kontroll 39 9116 hétDoxicilin 40 mg plusz metronidazol gél 1% naponta egyszer vs doxiciklin 100 mg plusz metronidazol gél 1% naponta egyszerHasonló átlagos változás a gyulladásos elváltozások számábanNemkívánatos eseményekről számoltak be a 100 mg-os csoport 26 alanyánál, míg a 40 mg-os csoportban 6 személynél

Az első vizsgálat, amely az SDD hatékonyságáról számolt be a rosacea kezelésében, egy nyílt vizsgálat volt, amelyben 50, a rosacea minden stádiumában szenvedő beteg vett részt. 24 beteget naponta kétszer 20 mg SDD-vel kezeltek 8 héten keresztül. Átlagosan 4 hét elteltével a betegek 80-100%-os gyulladásos elváltozásokat és 50%-os erythema-csökkenést tapasztaltak. A kezelés végén nem számoltak be gyomor-bélrendszeri mellékhatásokról, hüvelygyulladásról vagy fényérzékenységről.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 16 hetes klinikai vizsgálatban az SDD napi kétszeri alkalmazását placebóval szemben értékelték 134 közepesen súlyos rosaceában szenvedő betegen. 36 A 16. héten az alapvonalhoz viszonyított értékelés csökkent léziószámot mutatott (P = 0,009), csökkent az erythema pontszám (P = 0,082), és a globális súlyossági pontszám (P = 0,034) a vizsgálati csoportban a placebóval összehasonlítva. A vizsgáló globális értékelési skáláján (IGA) a vizsgálati csoportban részt vevő betegek 13,1%-a ért el 0-t (tiszta), szemben a placebóval kezelt betegek 1,5%-ával.P = 0,014). Egy másik egyközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a 20 mg SDD és a 0,75%-os metronidazol helyi lotion együttes hatását értékelte a közepesen súlyos és súlyos rosacea kezelésében. 37 Negyven beteget randomizáltak arra, hogy 12 héten keresztül naponta kétszer SDD plusz metronidaloze vagy placebót plusz metronidazolt kapjanak naponta kétszer. Az SDD vagy placebo monoterápia a metronidazol abbahagyása után 4 hétig folytatódott. Az eredmények szignifikáns csökkenést mutattak ki a kiindulási értékhez képest a teljes gyulladásos elváltozások számában a 12. héten (P < 0,01), amely a 16. héten fennmaradt, 4 hét SDD monoterápia után (P < 0,01). A másodlagos végpontok, a globális súlyosság és az erythema szintén jelentősen csökkentek a kombinációs kezelés hatására. Nem észleltek különbséget a csoportok között a nemkívánatos események tekintetében, és nem jelentettek fényérzékenységet vagy hüvelygyulladást.

Gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin

A gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin (Oracea ® Galderma) egy specifikus, 40 mg-os doxiciklin-monohidrát kapszula készítmény, amely 30 mg azonnali hatóanyag-leadású és 10 mg késleltetett hatóanyag-leadású gyöngyöket tartalmaz, naponta egyszer beadva, és amely mentes az antibiotikumtól. 31 Az FDA 2006-ban hagyta jóvá, és jelenleg az egyetlen doxicilin készítmény, amelyet az FDA jóváhagyott a rosacea kezelésére. Két 3. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos monoterápiás vizsgálatban napi egyszeri gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin (n = 269) vagy placebo (n = 268) alkalmazását értékelték 16 héten keresztül a kezelés során. közepesen súlyos vagy súlyos rosacea esetén. 31 A teljes gyulladásos elváltozások számának kiindulási értékéhez viszonyított átlagos változása az aktív kezelési csoportokban �,8 és 𢄩,5 volt, összehasonlítva a placebo karok 𢄥,9 és 𢄤,3 értékével (P < 0,001). A léziók számának ez a csökkenése már 3 hét után megfigyelhető volt, és a teljes vizsgálati időszak alatt progresszív folyamatos csökkenés volt megfigyelhető. Ezenkívül egy pivotális vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenést figyeltek meg az átlagos teljes erythema kiindulási értékhez képest az aktívan kezelt csoportban, mint a placebóval kezelt alanyokkal (P = 0,017). A napi egyszeri gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklint jól tolerálták. A nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyó betegek százalékos aránya mindkét vizsgálatban nagyon alacsony volt, és hasonló volt az aktív kezelés és a placebo csoportban is. Vaginális candidiasisról és fényérzékenységről nem számoltak be az aktívan kezelt betegeknél.

A gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin hatásosságáról a rosacea kombinált terápiájában is beszámoltak. Egy randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos, 16 hetes vizsgálatban a 40 mg doxiciklin gyulladáscsökkentő dózisának és a napi egyszeri 1%-os metronidazol gélnek (n = 36) kombinált hatását placebo kapszulával és metronidazol géllel hasonlították össze. 1% naponta egyszer (n = 36) enyhe vagy közepesen súlyos rosaceában szenvedő felnőtteknél. 38 12 hét elteltével a metronidazolt abbahagyták, lehetővé téve a gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin és a placebo összehasonlítását a 12. héttől a 16. hétig. Mind a 4., mind a 12. hét értékelésénél a gyulladásos elváltozások átlagos csökkenése a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns volt a gyulladásgátló kezelésben. dózisú doxiciklin és metronidazol vizsgálati kar (P = 0,008 4. hét és P = 0,002 12. hét). A 12. és 16. hét között, a metronidazol kezelés abbahagyása után mindkét vizsgálati karban az első 12 hétben észlelt javulás visszaesett a csak placebót kapó alanyoknál, összehasonlítva azokkal az alanyokkal, akik csak gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklint kaptak. A tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin és a metronidazol egyidejű alkalmazása nagyobb mértékben csökkenti a gyulladásos elváltozásokat, mint a metronidazol önmagában.

Gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin a hagyományos dózisú doxiciklinhez képest

A gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin és az antimikrobiális dózisú doxiciklin összehasonlításakor egy randomizált, többközpontú, kettős vak, aktív kontrollos, 16 hetes vizsgálatban értékelték a gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin (40 mg) és a helyileg alkalmazott metronidazol gél hatékonyságát. 1% naponta egyszer (n = 44) szemben a hagyományos dózisú doxiciklinnel (100 mg) és a metronidazol gél 1%-ával naponta egyszer (n = 47) közepesen súlyos vagy súlyos rosaceában szenvedő felnőtteknél. 39 A gyulladásos elváltozások számának átlagos változása a kiindulási értékről a 16. hétre hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban és minden vizsgálati látogatáson. Az erythema pontszámának átlagos változása a kiindulási értékhez képest valamivel nagyobb volt minden időpontban a 40 mg-os csoportban. Ez statisztikailag szignifikáns volt a 12. héten (P < 0,04), de nem a 16. héten. A leggyakoribb nemkívánatos események a hányinger, fejfájás, influenza, nasopharyngitis, csalánkiütés, hasmenés, nyelőcsőfájdalom, hányás, hasi fájdalom és felső hasi fájdalom volt 32 betegnél. Ebből 26 alany a 100 mg-os csoportba, 6 alany pedig a 40 mg-os csoportba tartozott. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy bár mind a gyulladáscsökkentő dózisú doxiciklin (40 mg), mind a hagyományos dózisú doxiciklin (100 mg) hatékony napi egyszeri kezelés a közepesen súlyos vagy súlyos rosacea kezelésére, a nemkívánatos események magasabb előfordulási gyakorisága társul a 100 mg-os adag használatával. dózis.

Doxiciklin a szem rosaceában

Számos nem placebo-kontrollos vizsgálat számolt be a szem rosacea jeleinek és tüneteinek javulásáról, ha tetraciklinnel vagy származékaival kezelték. A legnagyobb retrospektív vizsgálati jelentés a napi 4-szer 250 mg tetraciklint vagy naponta egyszer 100 mg doxiciklint kapó 113 beteg 98%-ánál írt le javulást. 40 Más prospektív vizsgálatok kimutatták, hogy a betegek 87,5%-100%-ánál javulnak az okuláris rosacea tünetei a napi 100 mg doxiciklin kezdő adagjával. 41 – 43 Ennek ellenére hiányoznak olyan randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok, amelyek a doxiciklin hatásosságát értékelték volna az okuláris rosaceában.

A doxiciklin a makrolidokkal szemben a rosacea kezelésében

Az első randomizált, nyílt klinikai vizsgálatot, amely a makrolidok és a doxiciklin hatásosságát értékelte a rosacea kezelésében, 1997-ben jelentették. 44 A betegeket randomizálták, hogy naponta kétszer 250 mg klaritromicint kapjanak 4 héten keresztül, majd naponta egyszer 250 mg-ot négy héten keresztül (n = 23). ) vagy doxiciklin 100 mg naponta kétszer 4 héten keresztül, majd 100 mg naponta egyszer 4 héten keresztül (n = 17). 8 hetes kezelés után nem volt szignifikáns különbség az erythema, a telangiectases vagy a léziók számában a két csoport között. Ennek ellenére a léziók számának gyorsabb csökkenése volt megfigyelhető a klaritromicin csoportban, ami statisztikailag szignifikáns (P π.0005) különbség a papulák és pustulák pontszámaiban a két csoport között a 4. és 6. héten. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a 6 hetes klaritomicin-kezelés ugyanolyan hatékony a rosacea kezelésében, mint a 8 hetes doxiciklin-kezelés.

Egy másik randomizált, nyílt klinikai vizsgálatot végeztek annak megfigyelésére, hogy az azitromicinnek egyenértékű vagy jobb hatása van-e a doxiciklin hatásával a papulopustularis rosaceában szenvedő felnőtt betegek kezelésében. 45 beteget randomizáltak arra, hogy az első csoportban hetente háromszor 500 mg azitromicint kapjanak 1 hónapon keresztül, majd a második hónapban hetente háromszor 250 mg-ot, és a harmadik hónapban hetente kétszer 250 mg-ot (n = 37). A második csoport naponta egyszer 100 mg doxiciklint kapott 3 hónapig (n = 30). Mindkét kezelési csoportban az átlagos gyulladásos elváltozások száma szignifikánsan csökkent a harmadik hónapban (P < 0,001 mindkét csoportban), és a kezelést követő második hónapban (P < 0,001 mindkét csoportban), az alapvonalhoz képest. A két kezelés hatékonyságának összehasonlításakor nem volt szignifikáns különbség a léziók csökkenésének százalékában (P = 0,771) vagy a betegek saját értékelésében (P = 0,965). A jelentett mellékhatások közé tartozik a hasmenés négy betegnél az azitromicin-csoportban és az epigasztrikus égés két betegnél a doxiciklin-csoportban. Csak 2 beteg hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos események miatt, mindketten az azitromicin-csoportba tartoztak. Ez a tanulmány kimutatta, hogy mindkét kezelés egyformán hatékony a gyulladásos rosacea kezelésében, és hogy az intermittáló azitromicin alternatívát kínál a rosaceás betegek kezelésében.

Doxiciklin versus minociklin

A minociklint az FDA nem hagyta jóvá rosacea kezelésére, de az akne kezelésére alkalmas. Jelenleg nincsenek olyan klinikai vizsgálatok, amelyek értékelték volna a minociklin rosacea kezelésére való alkalmazását, és a klinikai bizonyítékok hiánya miatt nem lehet összehasonlítani a hatékonyságot a doxiciklinnel. A minociklint sikeres, hosszú távú terápiaként alkalmazták acne vulgarisban szenvedő betegeknél. Az acne vulgaris napi 100 mg-os minociklinnel történő kezelésének klinikai vizsgálatai statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak ki a léziók számában a placebóval összehasonlítva. 46 Ennek ellenére a klinikai vizsgálatok során nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns különbséget a minociklin és a doxiciklin összehasonlítása során, és a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy mindkettő egyformán hatékony a közepesen és közepesen súlyos acne vulgaris kezelésében. 47 – 49

A minociklin tabletták elnyújtott hatóanyag-leadású (ER) változatát 1 mg/ttkg/nap dózisban (Solodyn ® Medicis Pharmaceutical Corporation) 2006-ban engedélyezték 12 évesnél idősebb betegek közepesen súlyos vagy súlyos akne kezelésére. 50 Ellentétben a rosacea kezelésére alkalmazott 40 mg-os doxiciklin gyulladáscsökkentő dózisával, a minociklin ER változata antibiotikus hatással rendelkezik.


A minociklin hatása a parodontális betegségre

A tetraciklinek farmakológiai profilja, amely az antimikrobiális hatást gyulladáscsökkentő és antiapoptotikus tulajdonságokkal ötvözi, alkalmassá teszi őket a fogágybetegség kezelésére, amelyre a jól ismert mikrobiális etiológiája mellett gyulladásos folyamat is jellemző (Soory, 2008). . A plazmában és a gingivális résfolyadékban hagyományosan kimutatott szinten a minociklin jelentős mértékben stimulálja az oszteoblaszt sejteket, míg e sejtek hosszú távú tetraciklinek expozíciója a mineralizált csontmátrix arányos növekedését eredményezi (Gomes és Fernandes, 2007). Ezeket a hatásokat anélkül érik el, hogy befolyásolnák a humán íny fibroblasztok, hámsejtek és periodontális ínszalag fibroblasztok túlélését és fehérje expresszióját (Suzuki et al., 2006). Antimikrobiális hatásukkal együtt ezek a hatások magyarázatot adhatnak arra, hogy 100� mg·nap 𢄡 dózisban 7ȁiwoodrkanapon keresztül (K31rk) csökkenti a betegség progresszióját és elősegíti a parodontális gyógyulást, különösen a minociklinnek. et al., 2007 Basegmez et al., 2011).


3. Humán koronavírusok (HCoV)

3.1. Történelem

A humán koronavírust (HCoV) először az 1960-as években jellemezték [35]. Tyrell és Bynoe, az angliai Common Cold Unit munkatársai megfázásos betegek mintáit vizsgálták, és izoláltak egy új, influenzaszerű vírust az 1960-as években. Ezeket a vírusokat B814-ként jelölték, és természetüknél fogva éterérzékenynek bizonyultak. Kezdetben nem tudták tenyészteni a B814-et a rendelkezésre álló standard tenyésztési technikák alkalmazásával. 1965-ben azonban sikeresek voltak a B814 termesztésében szervtenyészetekben [[35], [36], [37], [38]]. 1966-ban Hamre és Procknow, a Chicagói Egyetem munkatársai egy új, légúti betegséggel összefüggő RNS-vírust izoláltak és arról számoltak be. Ezt a vírust 229E-vel jelölték, és éterérzékenységet mutatott, mint a B814 vírus [39].

A B814 és 229E vírusokat Almeida és Tyrell elektronmikroszkóppal jellemezték. Ezek az éterérzékeny vírusok a jelentések szerint megkülönböztethetetlenek voltak egymástól, valamint a madárfertőző bronchitis vírusától (IBV) [40].

Ezeket az új vírusokat más morfológiailag azonos állati vírusokkal, például az IBV-vel együtt egy új nemzetségbe csoportosították, amelyet 𠇌oronavirus”-nek (a latin 𠇌orona” szó jelentése: 𠇌rown”) a jellegzetes neve után kaptak. vagy koronaszerű lekerekített vetületek a felületükön (amelyek a napkoronához hasonlítanak) elektronmikroszkóp alatt megfigyelve [41]. 1975-ben a koronavírusokat a 𠇌oronaviridae” nevű új víruscsalád alá sorolták [42].

A fent említett HCoV-kon kívül számos más HCoV-törzset is azonosítottak, ezek közül néhány a HCoV-OC43 (1967), a SARS-CoV (2002�), a HCoV-NL63 (2004), a HCoV-HKU1 (2005), a Middle. Keleti légúti szindróma (MERS)-CoV (2012) és SARS-CoV-2 (2019) [[43], [44], [45]].

Az olyan HCoV-k, mint a 229E, OC43, NL63 és HKU1 endemikus CoV-ként ismertek. Általában megtalálhatóak az emberi populációban, és ismert, hogy enyhe légúti fertőzéseket okoznak [46]. Azonban a HCOV-k, mint például a SARS-CoV, MERS-CoV és SARS-CoV-2 a halálosabb vírusok, amelyek a globális járványt okozták, és emberek ezreit fertőzték meg világszerte [44].

2002 második vége felé egy fertőző vírus megjelenését jelentették a kínai Guangdong tartományból. A jelentések szerint ez a vírus emberről emberre terjed, és később SARS-CoV-ként azonosították 2002-ben�. A fertőzötteknél többnyire olyan tünetek jelentkeztek, mint a láz, köhögés, izomfájdalom, stb. Egyéb tünetek: fejfájás, nehézlégzés, fejfájás, hipoxémia, hányás, stb. [ [45] , [46] , [47] , [48] , [49] ]. Egyes esetekben tüdőgyulladás és ARDS előfordulását is beszámolták [48].

2012-ben egy másik új fertőző HCV megjelenéséről számoltak be, amelyet később MERS-CoV-nak neveztek el. Az első esetet Szaúd-Arábiából jelentették, de hamarosan az Arab-félszigeten is átterjedt [50, 51]. Számos esetet jelentettek Ázsiában, Európában és Afrikában is [52]. A jelentések szerint a MERS-CoV átvitele megtörténik keresztül ember-ember, valamint dromedár teve-ember. A teve-ember fertőzés esetei azonban viszonylag ritkábban fordulnak elő [53]. A fertőzött emberek kezdetben olyan tüneteket mutatnak, mint a láz, fejfájás, köhögés, izomfájdalom, stb. A betegség azonban súlyos esetekben előrehaladhat, és tüdőgyulladást, ARDS-t, szeptikus sokkot, valamint többszervi elégtelenséget okozhat, amely végzetes is lehet. Emellett tünetmentes MERS-CoV fertőzéses esetekről is beszámoltak [44].

A nemrég azonosított új koronavírus SARS-CoV-2 a Coronaviridae család β-coronavirus nemzetségébe tartozik [54]. Állítólag 96%-ban, illetve 79,6%-ban azonos a denevér CoVRaTG13 és SARS-CoV szekvenciájával [8].

3.2. Eredet és szerkezeti jellemzők

A koronavírusok (CoV-k) egyszálú, pozitív RNS-vírusok. Genomjuk megközelítőleg 26� kb hosszú [44]. A nidovirales rend coronaviridae családjába tartoznak, és a – alfa (α), béta (β), gamma (γ) és delta (δ) koronavírus nemzetségekbe sorolhatók [ 54 ]. A α- és β-CoV-k emberi és állati CoV-kat egyaránt tartalmaznak. Az olyan HCoV-k, mint a 229E, az NL63 a α-CoV, míg az OC43, a HKU1, a SARS-CoV, a MERS-CoV és a SARS-CoV-2 a β-CoV-hoz tartoznak. A γ- és δ-CoV-k elsősorban madár-koronavírusokból állnak.45.

A CoV vírusgenomja négy fontos szerkezeti fehérjét kódol. Ezek - a burok (E), a tüske (S), a membrán (M) és a nukleokapszid (N) fehérjék [54]. Az E, S és M fehérjék a vírusburok lipid kettős rétegében horgonyoznak le [55] Az M fehérje körülbelül 25� kDa, és formát ad a vírusnak. Az E fehérje körülbelül 8� kDa, és elősegíti a vírus felszabadulását. Az M- és E-fehérjék együttesen kapcsolódnak a vírusszerelvényhez. Továbbá elősegítik a vírusburok érését is [56]. Az N fehérje részt vesz a nukleokapszid képzésében. A vírusgenomhoz kötődik, és alapvető szerepet játszik a víruscsomagolásban [55]. Az S fehérje (I. osztályú fúziós fehérje) körülbelül 150 kDa. Ez felelős a vírus jellegzetes tüskeszerű kiemelkedéseiért. S1 és S2 alegységeket tartalmaz, és furinszerű proteázzal hasít a gazdaszervezetben. Az S1 alegység receptorkötő domént (RBD) tartalmaz. A gazda receptor angiotenzin-konvertáló enzim 2-hez (ACE2) kötődik. A vírus S-fehérje S2 alegysége ezután fuzionál a gazdaszervezet sejtmembránjával. Ez megkönnyíti a vírus bejutását a gazdasejtekbe [[56], [57], [58]].

3.3. A SARS-CoV-2 sejtbe való bejutásának mechanizmusa

A SARS-COV-2 fertőzés mechanizmusa mindeddig nem teljesen tisztázott. A SARS-COV-2-vel kapcsolatban világszerte számos tanulmány folyik az új koronavírus fertőzési mechanizmusának és patogenezisének feltárására. A β-CoV-k – SARS-CoV és SARS-CoV-2 lényegében azonosak, és hasonló módon fertőzik meg az embereket. Az S-fehérje lényegesen hozzájárul a vírusnak a gazdasejttel való kapcsolódásához és fúziójához. A vírus S-fehérje S1 alegységének RBD-je a gazdasejt-receptorhoz kötődik, amely elindítja a vírusfertőzést.

Tanulmányok beszámoltak arról, hogy a SARS-CoV és a SARS-CoV-2 ugyanazt a humán ACE2 (hACE2) receptort használja fel a gazdasejtekhez való kötődéshez [8]. Az ACE2 receptor szignifikánsan expresszálódik a II-es típusú alveoláris, szájnyálkahártya és orrhámsejtekben [[59], [60], [61]]. A légutak, szaruhártya, szív, vesék, stb., az ACE2 receptort is kifejezik [59]. Ezek a szervek rendkívül sérülékenyek, és leginkább érintettek a COVID-19-ben [62].

Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a SARS-CoV-2 nagyobb affinitást mutat a hACE2 receptorhoz, mint a SARS-CoV. Kijelentették továbbá, hogy a SARS-CoV-2 RBD ACE2-kötő gerincének szerkezeti változásai felelősek a hACE2 receptor iránti nagy affinitásért [63]. A furin enzim az S1/S2 helyen hasítja a SARS-CoV-2 S fehérjét, és feltárja az S2 alegységet, amely a vírus és a gazdaszervezet membránjainak fúzióját közvetíti [58, 64]. Ez a hasítás felelős az S fehérje előaktiválásáért, amely elősegíti a későbbi II-es típusú transzmembrán szerin proteáz (TMPRSS2)-függő vírus bejutását a gazdasejtekbe [64]. A TMPRSS2 szignifikánsnak tekinthető a SARS-CoV gazdasejtbe való bejutása szempontjából. A TMPRSS2 szélesebb körű expressziójáról számoltak be az orrüregben, tüdőben, vastagbélben, epehólyagban, vesében, prosztatában, hasnyálmirigyben, szívben, stb. Továbbá az orrhámsejtek TMPRSS2-vel, valamint ACE2 receptorral gazdagodnak [59]. A TMPRSS2 beindítja az ACE2 receptorhoz kötött virális S fehérjét, ami konformációs változáshoz vezet [64, 65]. Ez a konformációs változás aktiválja az S fehérjét, és megkönnyíti a vírus bejutását a gazdasejtekbe. Sőt, az ACE2 receptort is kitisztítja [58].

Egy tanulmány arról számolt be, hogy a TMPRSS2 specifikusan ACE2 + sejttípusokban expresszálódik. Továbbá azt is megállapították, hogy a proteázok, például a katepszin B (Cat B) expresszióját az ACE2+ sejtek 㹰�%-ában figyelték meg. Összességében megállapításaik arra utaltak, hogy a SARS-CoV-2 alternatív bejutási utakat is használhat [59]. Hasonló megállapításokról számoltak be egy másikban is in vitro tanulmány, amely bebizonyította, hogy a SARS-CoV-2 a katepszin B/L-től (CatB/L) és a TMPRSS2-től is függ a beindítás és a gazdasejtbe való bejutás szempontjából. Vizsgálatuk kimutatta, hogy ezen proteázok bármelyikének gátlása a vírus bejutásának részleges gátlásához vezet. Ez arra utalt, hogy a TMPRSS2 hiányában a vírus CatB/L-t használhat a bejutáshoz és oda-vissza [ 66 ].

A bejutást követően a SARS-CoV-2 felszabadítja genomi anyagát (mRNS) a citoplazmában. Átveszi a fehérjeszintézis gépezetét a gazdaszervezetben, és lefordítja az mRNS-t a sejtmagban. Emellett a vírusfehérjék szintetizálására szolgáló gépezetet is felhasználja, és ezt követően elindítja a vírus replikációját [58] (2. ábra).

A SARS-CoV-2 sejtbe való bejutásának mechanizmusa. A. A SARS-CoV-2 tüske kötődése a gazdaszervezet ACE2 receptorához. B. A SARS-CoV-2 spike hasítása TMPRSS2-vel, membránfúzió, fertőzés és vírus RNS felszabadulása a gazdasejtbe.

Rövidítések: ACE2: Angiotenzin konvertáló enzim-2, NTD: N-terminális domén, RBD: Receptorkötő domén, S fehérje: Spike protein, SARS-CoV-2: Súlyos Acute Respiratory Coronavirus-2.


Honnan származnak a doxiciklin gyulladáscsökkentő tulajdonságai? - Biológia

Az MDPI által közzétett összes cikk nyílt hozzáférésű licenc alatt azonnal elérhetővé válik világszerte. Nincs szükség külön engedélyre az MDPI által közzétett cikk egészének vagy egy részének újrafelhasználásához, beleértve az ábrákat és táblázatokat is. A nyílt hozzáférésű Creative Common CC BY licenc alatt közzétett cikkek esetében a cikk bármely része engedély nélkül újrafelhasználható, feltéve, hogy az eredeti cikkre egyértelműen hivatkoznak.

A Feature Papers a legfejlettebb kutatást képviseli, amely jelentős potenciállal rendelkezik a területen. A kiemelt tanulmányokat a tudományos szerkesztők egyéni felhívására vagy ajánlására nyújtják be, és a publikálás előtt szakértői értékelésen esnek át.

A Feature Paper lehet egy eredeti kutatási cikk, egy jelentős, újszerű kutatási tanulmány, amely gyakran több technikát vagy megközelítést is magában foglal, vagy egy átfogó áttekintő dokumentum, amely tömör és pontos frissítéseket tartalmaz a terület legújabb előrehaladásáról, és szisztematikusan áttekinti a tudományos legizgalmasabb fejleményeket. irodalom. Ez a fajta papír kitekintést nyújt a jövőbeli kutatási irányokra vagy lehetséges alkalmazásokra.

Az Editor’s Choice cikkek a világ minden tájáról származó MDPI folyóiratok tudományos szerkesztőinek ajánlásain alapulnak. A szerkesztők kiválasztanak néhány, a folyóiratban nemrég megjelent cikket, amelyekről úgy vélik, hogy különösen érdekesek lesznek a szerzők számára, vagy fontosak lesznek ezen a területen. A cél az, hogy pillanatképet adjunk a folyóirat különböző kutatási területein megjelent legizgalmasabb munkákról.


Új, talajlakó baktériumból izolált gyulladáscsökkentő molekula

Körülbelül három évtizeddel azután, hogy a tudósok megalkották a „higiéniai hipotézis” kifejezést, amely azt sugallja, hogy a mikroorganizmusoknak való fokozott expozíció jótékony hatással lehet az egészségre, az Egyesült Államokból, az Egyesült Királyságból és Magyarországon érkezett biológusok nemzetközi csoportja gyulladáscsökkentő lipidet azonosított a talajban. baktérium Mycobacterium vaccae ez lehet a felelős.

Mycobacterium vaccae. A kép forrása: Christopher Lowry, Colorado Egyetem, Boulder.

David Strachan professzor, a London School of Hygiene and Tropical Medicine munkatársa 1989-ben vetette fel először a higiéniai hipotézist, ami azt sugallja, hogy modern, steril világunkban a mikroorganizmusokkal való érintkezés hiánya gyermekkorban az immunrendszer károsodásához, valamint az allergiák és asztma megnövekedett arányához vezetett.

A kutatók azóta finomították ezt az elméletet, és azt sugallják, hogy nem a betegséget okozó kórokozóknak való kitettség hiánya játszik szerepet, hanem sokkal inkább a „régi barátok” jótékony mikrobák a talajban és a környezetben, amelyek mellett régóta együtt élünk — és hogy a mentális egészségre is hatással van.

"Az ötlet az, hogy ahogy az emberek a farmokról és a mezőgazdasági vagy vadászó-gyűjtögető létről a városokba költöztek, elveszítettük a kapcsolatot azokkal a szervezetekkel, amelyek az immunrendszerünk szabályozására és a nem megfelelő gyulladások elnyomására szolgáltak" - mondta Christopher Lowry professzor, az egyetemről. Colorado, Boulder és a Worldwide Universities Network inVIVO Planetary Health szervezete.

"Ez nagyobb kockázatot jelent a gyulladásos betegségek és a stresszhez kapcsolódó pszichiátriai rendellenességek számára."

A tanulmányban Lowry professzor és munkatársai azonosítottak, izoláltak és kémiailag szintetizáltak egy új lipidet, az úgynevezett 10(Z)-hexadecénsavat. Mycobacterium vaccae.

A tudósok új generációs szekvenálási technikákat is alkalmaztak annak tanulmányozására, hogy ez a molekula hogyan lép kölcsönhatásba a makrofágokkal vagy immunsejtekkel, amikor a sejteket stimulálták.

Felfedezték, hogy a sejteken belül a lipid kulcsként működik a zárban, egy specifikus receptorhoz, a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorhoz kötődik, és gátolja a gyulladást kiváltó kulcsfontosságú útvonalakat.

Azt is megállapították, hogy amikor a sejteket előkezelték lipiddel, akkor jobban ellenálltak a gyulladásnak, ha stimulálták őket.

"Úgy tűnik, hogy ezeknek a baktériumoknak, amelyekkel együtt fejlődtünk, van egy trükk" - mondta Lowry professzor.

"Amikor az immunsejtek felszívják őket, felszabadítják ezeket a lipideket, amelyek ehhez a receptorhoz kötődnek, és leállítják a gyulladásos kaszkádot."

A kutatók már régóta elképzelték egy „stresszvakcina” kifejlesztését Mycobacterium vaccae, amelyet az elsősegélynyújtóknak, katonáknak és másoknak, akik nagy stresszt okoznak, segíthetnek nekik kivédeni a stressz okozta pszichés károkat.

"Ez óriási előrelépés számunkra, mert azonosítja a baktériumok aktív komponensét és ennek az aktív komponensnek a receptorát a gazdaszervezetben" - mondta Lowry professzor.


A doxiciklin hatása a fibroblasztok zselatinnal bevont felületekhez való kötődésére és citotoxicitása

Parodontológiai osztály, Fogorvosi Iskola, Hokkaido Egyetem, Sapporo, Japán.

Orális Molekuláris Biológiai Tanszék, Fogorvosi Iskola, Oregoni Egészségtudományi Egyetem, Portland, OR.

Parodontológiai osztály, Fogorvosi Iskola, Hokkaido Egyetem, Sapporo, Japán.

Orális Molekuláris Biológiai Tanszék, Fogorvosi Iskola, Oregoni Egészségtudományi Egyetem, Portland, OR.

Absztrakt

Antimikrobiális és gyulladáscsökkentő tulajdonságaik miatt a tetraciklineket szisztémásan és lokálisan is alkalmazzák a fogágybetegségek kezelésére. Ezt a vizsgálatot a doxiciklin (De), egy tetraciklin, a fibroblasztok fehérjével bevont felülethez való tapadására és citotoxicitására gyakorolt ​​hatásának értékelésére végezték. A parodontális ligamentumból származó fibroblasztokat (PLDF) vagy: 1) előinkubáltuk Dc-vel (0-100 μg/ml), majd hagytuk, hogy egy zselatinnal bevont felülethez tapadjanak, vagy 2) először megállapítottuk a tapadást, majd Dc-t adtak a rendszerhez. Megfelelő idő elteltével a tapadó, felszabaduló vagy lizált PLDF-ek számát tejsavdehidrogenáz (LDH) vizsgálattal becsültük meg. A PLDF-ek előinkubálása 25 μg Dc/ml vagy magasabb koncentrációban szignifikánsan (P<0,01) csökkentette a tapadó sejtek számát. 50 μg Dc/ml és nagyobb dózisok esetén szignifikánsan (P<0,01) növelte a PLDF-ek citotoxicitását az LDH felszabadulásával mérve. Ugyanez a tendencia volt megfigyelhető, ha a PLDF-eket hagyták megtapadni, majd a gyógyszer hatásának tették ki. A fluoreszcein-diacetáttal/propidium-jodiddal festett sejtek mikroszkópos megfigyelése azt mutatta, hogy a megnövekedett Dc-dózis és a vörösre festett citotoxikus sejtek százalékos aránya arányosan behúzódtak, felkerekítettek és leválódtak. Az adatok azt sugallják, hogy a Dc citotoxikus lehet, és gátolhatja a PLDF-ek adhézióját és a szubsztrátum mentén való terjedését. J Periodontol 199364:1219–1224.


Köszönetnyilvánítás

Az ADM-et a galíciai kormány posztdoktori ösztöndíja támogatja (Programa de axuda á etapa posdoutoral, XUGA, GAIN, ED481B 2017/053).

A szerzők szeretnének köszönetet mondani Dr. Filippo Favrettónak a DLS mérésekhez nyújtott segítségéért és tanácsaiért, Patrícia Santosnak pedig az SDD Western blotokhoz nyújtott segítségéért.

A TFO-t a Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Német Kutatási Alapítvány) támogatja a német kiválósági stratégia – EXC 2067/1-390729940 – és az SFB1286 (B8 projekt) keretében. VP az Association France Parkinson szakdolgozat ösztöndíja. A PPM-et az Innovative Medicines Initiative 2 Közös Vállalkozás támogatja a 821522. számú támogatási megállapodás alapján (a PD-MitoQUANT ez a közös vállalkozás az Európai Unió Horizont 2020 kutatási és innovációs programjától, valamint az EFPIA-tól és a Parkinson-kórtól kap támogatást). Ezt a munkát az Investissements d’Avenir (ANR-10-IAIHU-06) és a Translational Research Infrastructure for Biotherapies in Neurosciences (ANR-11-INBS-0011-NeurATRIS) is támogatta. Ezt a munkát a PICT 2015 No 3201 is támogatta. A tanulmányt a São Paulo State Foundation for the Support of Research (FAPESP, Brazil Grant 2014/25029-4) támogatta. Az EDB a Nemzeti Tudományos és Technológiai Fejlesztési Tanács (CNPq, Brazília), a CAPES és a Brazíliával folytatott akadémiai és tudományos együttműködést értékelő francia bizottság támogatásainak kedvezményezettje, 848/15. számú támogatás. Az EDB a CNPq vezető kutatója.