Információ

Dopamin paradoxon skizofréniában

Dopamin paradoxon skizofréniában



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ha skizofréniában nagyobb a dopaminhatás a mezokortikális pályán, akkor a skizofréneknek mindig eufórikus állapotban kell lenniük. Ehelyett a skizofrének gyakran nem motiválnak, és nem élik át örömüket. Miért?


Rövid válasz
A dopamin (DA) hipotézis azt sugallja túlzott DA átvitel a mezolimbikus úton skizofrénia esetén hallucinációkhoz és egyéb pozitív tünetek. A skizofrénia negatív tüneteit (ellapult affektus, csökkent motiváció) azzal magyarázza csökkent DA aktivitás a frontális kérgi régiókat érintő mezokortikális útvonalon.

Háttér
Ön arra hivatkozik dopamin hipotézis a skizofrénia.

A kezdeti dopamin (DA) hipotézis elsősorban a pozitív tünetek a skizofrénia, nevezetesen az aktív pszichózisok, amelyek hallucinációk és téveszmék időszakait foglalják magukban. Ezek a hatások a hiperaktivitásnak tulajdoníthatók szubkortikális dopaminerg utak. Pontosabban, a dopamin túlzott szubkortikális felszabadulása növeli a D-t2 receptor aktiváció, ami megzavarja a nucleus accumbenson keresztül a corticalis útvonalat (Brisch et al., 2014), az úgynevezett mezolimbikus út (1. ábra). Ezek a pozitív hatások meglehetősen hatékonyan kezelhetők a klasszikus, első generációs anti-dopaminerg antipszichotikumokkal, mint például a haloperidol és a klórpromazin.

Van azonban egy másik fontos szempont a skizofréniával kapcsolatban, amelyek a negatív tünetek. Míg a teljes körű pszichózisok hullámokban jelentkeznek, ezek a negatív tünetek folyamatosabb és tartósabb jelenségek. A tünetek közé tartozik az ellaposodott affektus és a diszfória (csökkent életöröm). Ezek a tünetek a prefrontális kéreg (PFC) megváltozott működése miatt fordulnak elő. Pontosabban, úgy gondolják, hogy ezeket a dopaminerg D hipoaktivitása váltja ki1 sebességváltó (Brisch et al., 2014) a mezokortikális pályán (1. ábra).


1. ábra: Az agy dopaminpályái, beleértve a mezolimbikus és mezokortikális útvonalat, amelyek szerepet játszanak a skizofrénia pozitív, illetve negatív tüneteiben. forrás: Wikipédia.

A skizofrénia e két oldala az agyi DA-aktivitás egyensúlyhiányára utal, nevezetesen a hiperaktív szubkortikális mezolimbikus D-re.2 pozitív tünetekhez vezető aktivitás és hipoaktív mezokortikális D1 A PFC aktivitása negatív tüneteket okoz. Ez a kiegyensúlyozatlansági hipotézis a felülvizsgált DA hipotézis, és még mindig elfogadott munkamodell (Brisch et al., 2014).

Azonban, amint azt mások is megjegyezték, a skizofrénia összetett betegség, és úgy gondolják, hogy a DA mellett a szerotonin, a glutamát és a GABA is szerepet játszik (Olijslagers et al., 2006). A skizofrénia jelenlegi első kezelési vonala a atipikus neuroleptikumok, mint például a klozapin. A klozapin egy szelektív monoaminerg antagonista, amely nagy affinitással rendelkezik a 2-es típusú szerotoninhoz (5HT)2), 2-es típusú dopamin (D2), 1 és 2 adrenerg és H1 hisztaminerg receptorok. A klozapin antagonistaként hat más receptorokon, de alacsonyabb hatásfokkal. Úgy gondolják, hogy a klozapin széles körű hatásai támasztják alá erős antipszichotikus terápiás hatását. Úgy gondolják, hogy főként az antagonista hatások kombinációján keresztül fejti ki hatását D2 receptorok a mezolimbikus útvonalon és az 5-HT2A receptorok a frontális kéregben. D2 antagonizmus enyhíti a pozitív tüneteket, míg az 5-HT2Az antagonizmus enyhíti a negatív tüneteket.

Hivatkozások
- Brisch et al., Elülső pszichiátria (2014); 5: 47
- Olijslagers et al., Curr Neuropharmacol (2006); 4(1): 59-68


Nem. A skizofrénia nem egyetlen betegség. Ez a pszichotikus rendellenességek osztálya. Nem a dopamin az egyetlen oka a pszichotikus típusú betegségeknek, beleértve a skizotípust is. Sok más út is szerepet játszik a különböző betegségekben; Szerotonin, glutamát, hisztamin… stb. stb. A genetikai, expresszív és fejlődési tényezők is köztudottan szerepet játszanak.

Ráadásul nem is a tipikus tüneti skizofréniát írod le, hanem a skizo egy olyan változatát, amely depresszív tulajdonságokat is tartalmaz. A skizofrénia okozta apátia az élet iránti érdeklődés hiányának negatív tünete. Gyakran a téveszmék vagy hallucinációk örömei vagyunk elfoglalva. A nagy dózisú dopamin nem "gonosz" hallucinációval társul, ami a kokainhoz képest kellemes. A téveszmék antidepresszánsnak tűnnek. Az antipszichotikumok által okozott apátia teljesen más.


Új betekintés a skizofrénia biológiai hátterébe

A kutatók 10 új gént vontak be a skizofrénia kialakulásába a teljes exome szekvenálásnak nevezett módszerrel, a DNS fehérjéket kódoló részének elemzésével. Tarjinder Singh, PhD, a Broad Institute of MIT és a Harvard, a Massachusetts General Hospital és a Harvard Medical School Stanley Pszichiátriai Kutatóközpontjának posztdoktori munkatársa a skizofréniakutató csoportok globális konzorciumával együttműködve elvégezte az egyik legnagyobb egyetemet. Az eddigi ilyen tanulmányok több mint 125 000 ember genetikai adatait tartalmazzák, hogy mélyebb betekintést nyerjenek a skizofrénia genetikai hátterébe. A kutatást kiemelt plenáris előadásként mutatták be az American Society of Human Genetics 2019 éves találkozóján a texasi Houstonban.

"Kutatásunk fő célja a skizofrénia genetikai okainak megértése és új terápiák kifejlesztésének ösztönzése" - mondta Dr. Singh. "A skizofrénia gyógyszereinek fejlesztése az elmúlt 50 évben korlátozott előrehaladást ért el, de az elmúlt évtizedben elkezdtünk olyan genetikai felfedezéseket tenni, amelyek segítenek jobban megérteni a rendellenesség hátterében álló mechanizmusokat."

A skizofrénia egy súlyos pszichiátriai rendellenesség, amelynek kockázatát drámaian megnövelheti bizonyos fehérjekódoló gének felborulása. Dr. Singh elmagyarázta, hogy mivel ezek a változások minden generációban olyan erősen szelektívek, ritkák a populációban, és a kutatóknak nagyon nagy mintára van szükségük ahhoz, hogy elegendő statisztikai erővel tanulmányozzák őket, hogy megalapozott következtetéseket vonhassanak le. A Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis Consortium részeként 25 000 skizofréniás és 100 000 betegségben nem szenvedő ember genomját elemezték öt kontinentális populációból.

"Első alkalommal tudtunk azonosítani 10 gént, amelyek megzavarása esetén drámaian megnövelik a skizofrénia kockázatát" - mondta Dr. Singh. Megjegyezte, hogy a 10 gén közül kettő kódolja a glutamát receptorokat, egy olyan fehérjét, amelyről ismert, hogy kulcsfontosságú az agysejtek közötti kommunikációban. Azzal, hogy a glutamát receptorokat genetikailag a betegségekben szerepet játszóként azonosítják, ez a megállapítás határozottan azt sugallja, hogy e receptorok csökkent működése okozza a betegség tüneteit, és ez a rendszer potenciálisan célpontja lehet a jövőbeni terápiáknak.

"Továbbá elemzéseink azt mutatták, hogy sokkal több ilyen gén létezik, amelyek keresése még csak most kezdődik" - tette hozzá.

Dr. Singh és munkatársai azt is megjegyezték, hogy közös genetikai összefüggéseket találtak az idegrendszeri fejlődési késleltetéssel és az autizmus spektrumzavarral. Ezen állapotok összehasonlításával a kutatók azt remélik, hogy kiderítik, hogy az általuk talált gének mennyire specifikusak a skizofréniára, és milyen szélesebb körű biológiai hatásaik vannak.

"Összességében ez a módszer hatékony módszer az összetett tulajdonságok vizsgálatára, és a genomszintű asszociációs vizsgálatok és az exome szekvenálás eredményeinek kombinálása sokat megtanít nekünk az emberi betegségek hátterében álló biológiáról" - mondta Dr. Singh. "Most, hogy tudjuk, hogyan kell csinálni, a biológiai munka következik."


Dopamin, skizofrénia és. Kreativitás?

6 hozzászólás:

Rengeteget hallottam a skizofréniáról, de nem voltam tisztában azzal, hogy pontosan hogyan működik az agyban. Az is rendkívül érdekes volt, hogy összekapcsoltad a kreatív emberek elméjének működésével.

Teljesen egyetértek Madeline-nal. Nagyon érdekes ez a téma. Úgy gondolom, hogy a mentális betegek, különösen a skizofrén emberek az agyuk működése miatt annyira lenyűgözőek. Nem csak ez, hanem az a tény is érdekes, hogy a skizofrénia a dopaminhoz kapcsolódik, mert jellemzően a dopamin boldoggá teszi az embereket, a skizofrénia esetében pedig ennek éppen az ellenkezője.

Ezt nagyon jó volt olvasni. Mielőtt ezt elolvastam, ismertem a skizofréniát, de fogalmam sem volt, hogyan működik.

A Rutgersnél értesültem erről, üdítő volt itt látni néhány neurotranszmittert.

Hú, ez lenyűgöző! Szeretem, ahogy először leírtad a pozitív és negatív tüneteket, valamint a skizofrénia egészét, ez egy változatos rendellenesség, amely megbélyegzett szerintem, mert sok embernek csak egy dolgot mondanak el a betegségben szenvedőkről, és nem ismerik fel a betegség valódi mélységét. tantárgy. Szerintem a kreativitás és a skizofrénia közötti kapcsolat olyan érdekes, hogy vajon más-e ez a prodromális fázisban lévőknél, vagy talán ugyanaz, és előrejelző lehet? Összességében nagyszerű olvasmány!

Nagyon klassz ez a téma. A skizofrénia olyan dolog, amiről valójában soha nem tudtam túl sokat, ezért nagyszerű, ha többet tanulok. Emellett érdekes volt megismerni a pozitív és negatív tüneteket.


A skizofrénia dopamin hipotézise

Absztrakt

A skizofrénia dopamin-hipotézise, ​​amelyet az 1960-as években fogalmaztak meg, miután felfedezték a klórpromazin antipszichotikus hatását, rendkívül sikeres volt, mint heurisztikus elv a skizofrénia fenomenológiájának értelmezésében. A továbbfejlesztett antipszichotikus gyógyszerek kifejlesztését a dopaminblokkolók keresése vezérelte, amely azon az elgondoláson alapult, hogy a skizofrénia részben hiperdopaminerg állapot. Az elmúlt 25 év során végzett molekuláris képalkotó vizsgálatok erősen alátámasztják a megnövekedett szubkortikális dopamin-transzmisszió és a skizofrénia pozitív tünetei közötti összefüggést, azzal a megkötéssel, hogy ez a megállapítás nem patognomonikus a skizofréniás betegek populációinak neurokémiai heterogenitása miatt. Bár a szubkortikális hiperdopaminergia jelentősen hozzájárul az aberráns megjelenéshez (pozitív tünetekben nyilvánul meg), az eredeti dopamin hipotézist ki kell terjeszteni más neurotranszmitter rendszerek hozzájárulására is, a glutamát különösen fontos szerepet játszik a skizofrénia patofiziológiájában.


Kapcsolódó linkek

Referenciák: Skizofrénia kockázata a 4. komplementkomponens komplex variációjából. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE A Psychiatric Genomics Consortium skizofrénia munkacsoportja, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA. Természet. 2016. január 27. doi: 10.1038/természet16549. [Epub nyomtatás előtt]. PMID: 26814963.

Finanszírozás: Az NIH Országos Mentális Egészségügyi Intézete (NIMH), a Nemzeti Humángenom Kutatóintézet (NHGRI), az Országos Általános Orvostudományi Intézet (NIGMS) és a Stanley Pszichiátriai Kutatóközpont.


Pszichózis: hálózati diszfunkció következménye

A pszichózis olyan állapot, amely egy sor viselkedésbeli változást tartalmaz, amelyek a valósággal való kapcsolat elvesztésével és a belátás elvesztésével kapcsolatosak. A pszichózisban szenvedők hallucinációkat (szkizofrénia esetén elsősorban hallási 53) és téveszméket tapasztalnak. A skizofréniában hallucinációkat a hippocampus és a thalamus közötti kapcsolat megváltozásával hoznak összefüggésbe54. Hallucinációk során a thalamus, a striatum és a hippocampus fokozott aktivációját is megfigyelték 55 . Így a megváltozott thalamocorticalis kapcsolat, különösen a hippocampusszal, akadályozhatja a hallásfeldolgozás belső/külső reprezentációját56. Ezzel szemben a skizofrén betegek téveszméit a prefrontális kéreg (PFC) túlaktiválásával, valamint a striatális és thalamicus hálózatok deaktiválódásának csökkenésével hozták összefüggésbe57. Így a pszichotikus tünetek összetettsége összhangban van az érintett agyi régiók szorosan összefüggő természetével.

Bár még mindig keveset tudunk a pszichózis mögöttes neurobiológiájáról, a fokális agyi elváltozások lehetővé teszik az érintett hálózatok jobb megértését anélkül, hogy a gyógyszeres kezelés és a nem kapcsolódó neuropatológia összezavarná. Általánosságban elmondható, hogy a hallucinációkat kiváltó léziók gyakran a hallucináció ingerével kapcsolatos agyi hálózatokban találhatók (azaz hallási, vizuális vagy szomatoszenzoros) 58 . A vizuális hallucinációkat az occipitalis lebeny, a striatum és a thalamus diszfunkciójával, míg a hallási hallucinációkat a temporális lebeny, a hippocampus, az amygdala és a thalamus diszfunkciójával hozták összefüggésbe58. A belátás általában megmarad a hallucinációkat okozó fokális agyi elváltozások után, és a szubkortikális dopaminfunkció normális 59 , ellentétben a skizofrénia esetében58 megfigyeltekkel. Ezzel szemben a belátás elvesztése (ami téves hiedelmekként nyilvánulhat meg) a cortico-striatális hálózatok megváltozásával jár. Például a bazális ganglionokban vagy a caudatusban szenvedő emberek hallucinációkkal és téveszmékkel is jelentkezhetnek60, 61. Továbbá egy temporális lebeny epilepsziában szenvedő beteg vallási téveszméinek esettanulmánya összefüggésbe hozható a PFC túlműködésével 62 , és számos bizonyíték utal arra, hogy a PFC a téveszmés hiedelmek szerves része 63 . Ezért, bár bizonyos szenzoros modalitásokra jellemző hálózatok károsodása hallucinációkhoz vezethet, az asszociatív striatumba bevitt PFC diszfunkcionális integrációja különösen fontos lehet a skizofrénia téveszmés tüneteiben.

A pszichózisban és skizofréniában érintett hálózatok központi eleme a talamusz, amely a legtöbb információ közvetítőjeként működik a kéregbe 64 . Agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszerrel korábban még nem kezelt skizofrén betegek thalamus és caudatus térfogata jelentősen csökkent az egészséges kontrollokhoz és a gyógyszeres betegekhez képest65. Ezen túlmenően az UHR alanyoknál is megfigyelték a talamusz térfogatának csökkenését 66 . A 2. ábrán látható azoknak a hálózatoknak a leegyszerűsített vázlata, amelyek különösen relevánsak lehetnek a skizofrénia pszichotikus tüneteire. A thalamus az asszociatív striatummal és a PFC-vel alkot egy áramkört, így e régiók bármelyikének károsodása ronthatja a hálózat működését. egész. Ezenkívül a hippocampus és az amygdala, amelyek egyaránt részt vesznek az érzékszervi észlelésben és az érzelmi szabályozásban, hatással lehetnek erre a hálózatra a talamuszhoz való kapcsolódásuk révén (de léteznek más közvetett utak is). Bár ez túlzott leegyszerűsítés, rávilágít arra, hogy a pszichotikus tünetek hogyan származhatnak a neuropatológia/diszfunkció vagy a kóros kapcsolódás több forrásából.

Az agy különböző régióiban fellépő diszfunkció pszichotikus tüneteket válthat ki. A pszichózisban szerepet játszó elsődleges kör a thalamus és a prefrontális kéreg (sárga) része, amely az asszociatív striatumba táplálkozik. A thalamusban és a prefrontális kéregben bekövetkező változások szerepet játszanak a hallucinációkban, valamint a téveszmés tünetekben. A pszichotikus tünetek kifejeződése a legtöbb esetben fokozott aktivitást igényel az asszociatív striatumban, és kifejezetten túlzott D2 receptor stimulációt (piros). Más limbikus régiók, például a hippocampus és az amygdala (zöld) beépülhetnek ebbe az áramkörbe, hozzájárulva a megváltozott szenzoros észleléshez és érzelmi környezethez.


Előrelépések a skizofrénia genetikai etiológiájának megértésében

A „II. verzió” dopamin hipotézist a Human Genome Project és a skizofrénia genetikai kutatásának hatalmas előrelépése előtt tették közzé. Több mint 1200 vizsgálat után egyértelműnek tűnik, hogy egyetlen gén sem „kódol” skizofréniát. 63 Ehelyett, sok más összetett betegséghez hasonlóan, számos kis hatású gén kapcsolódik a skizofréniához. 63 A Schizophrenia Research Forum (http://www.schizophreniaforum.org) génadatbázisa szisztematikus és rendszeresen frissített metaanalízist biztosít a genetikai asszociációs vizsgálatokról. 2008 őszén a skizofréniával legerősebben kapcsolódó 10 génváltozat közül 4 közvetlenül érintett a dopaminerg folyamatokban. A legerősebb összefüggés a vezikuláris monoamin transzporter fehérjét érintő génváltozattal van (rs2270641, esélyhányados 1,63). Ez a fehérje dopamint és más monoaminokat vezikulákban halmoz fel, ami illeszkedik a PET-vizsgálatokhoz, amelyek skizofrénia esetén fokozott radioaktívan jelölt dopamin felhalmozódást mutatnak a striatális vezikulákban. Ezenkívül a legerősebb asszociációk listáján szereplő más génváltozatok, például a metiléntetrahidrofolát-reduktáz és a V-akt rágcsáló timoma vírus onkogén homológja 1, közvetetten befolyásolják a dopaminerg rendszert, egyéb hatások mellett. 64 A toplistán szereplő egyéb génváltozatok közül sok részt vesz az agy fejlődésében, mint például a dysbindin génje, vagy befolyásolja a mindenütt előforduló agyi transzmittereket, például a glutamátot vagy a γ-aminovajsavat (GABA). 63, 64 Noha a legújabb eredmények nagy érdeklődést váltottak ki a skizofrénia kópiaszám-változatai iránt – a korai bizonyítékok arra is utalnak, hogy ezek ritkák, általában csak családokra jellemzőek, és nem valószínű, hogy a skizofrénia néhány százalékánál többet okoznak. 63, 65–67 Korai lenne megpróbálni ezeket a géneket egy dopamin-rendellenességhez vezető útvonalba szintetizálni, mivel ezeknek a géneknek a pontos száma, jellege, funkciója és a skizofréniával való kapcsolata folyamatosan alakul. A ma kimondható legszigorúbb kijelentés az, hogy bár számos genetikai asszociációt azonosítottak, ezek egyike sem okozza a skizofrénia többségét, és a legtöbbjük valószínűleg fogékony. Az azonosítottak közül néhányat már a megváltozott dopaminátvitelhez kötnek. 68 Azonban legtöbbjük funkcionális jelentősége a dopamin funkció szempontjából nem ismert. 68 A skizofrénia genetikájának ez a nézete azután újból kiemeli más kölcsönhatásban lévő tényezők – különösen a skizofrénia környezeti kockázati tényezői – kritikus szerepét.


A dopamin változói a skizofrénia biológiájában

A dopamin [4-(2-aminoetil)benzol-1,2-diol)] egy katekolamin-monoamin neurotranszmitter (Neve, 2009, 24. o.), amely az agyvelő dopamin idegsejtjeiben képződik a Laˆ'tirozin aminosav-prekurzorból. így cisztákban raktározódik a nervus terminuson belül, engedje el a Dopastat-ot a szinaptikus hasadékba. Főleg a mellékvese szekréciós szervében szintetizálódik, elsősorban az L-tirozin aminosav Laˆ'3,4aˆ'dihidroxifenilalaninná (L-DOPA) hidroxilezésével a tirozin 3-monooxigenáz (tirozin-hidroxiláz) enzimen keresztül, és így a dekarboxiláció. Laˆ'DOPA aromás L-aminosav-dekarboxilázzal (Myers, 2007, p.

Ezt a felszabadulást számos tényező szabályozza, beleértve a Dopastat nervus sejt tüzelési sebességét – az impulzusfüggő felszabadulást (von Bohlen & A Halback, 2006, 64. o.) –, valamint a felszabadulást és az azt követő szintézist. - a preszinaptikus Dopastat receptorok modulálása, mivel a preszinaptikus Dopastat receptorok érzékenyek a sejt neurotranszmitterére, ezeket dopamin autoreceptoroknak nevezik. Ezeknek az autoreceptoroknak az a funkciója, hogy felügyeljék az extracelluláris Dopastat-koncentrációt, modulálva az impulzusfüggő felszabadulási sebességet, valamint a dopaminszintézis szabályozása mellett (Powis & A Bunn, 1995, p.

330). Egyszer felszabadult a dopamin Acts of the Apostless a posztszinaptikus receptorokon, hogy befolyásolja a viselkedést. Ezek az autoreceptorok a dendriteknél és a haománál találhatók (von Bohlen & A Halback, 2006, 66. o.). A posztszinaptikus receptorokhoz való tapadás változást idéz elő e receptorok konstellációjában, ami így a membrán ionok permeabilitását okozza, és komplex változást indít el. intracelluláris posztszinaptikus eseményekről (von Bohlen & A Halback, 2006, p.

64). Az eredmény a posztszinaptikus idegsejt aktiválódása vagy elnyomása (Stahl, 2008, 346. o.).

A Dopastat hatását a szinapszisban főként a neurotranszmitternek a preszinaptikus terminálisba történő újbóli felvétele fejezi be egy aktív Dopastat transzporter ügynökségei által, ahol azt tárolják és újra felhasználják (Eshlemann & A Janowsky, 2003, 439. o.). A Dopastat transzporter egy 619 aminosavból álló glikoprotein, amely 12 span transzmembrán kialakítást mutat (von Bohlen & A Halback, 2006, 64. o.). A transzporter célja az extracelluláris Dopastat és a topográfiai pont felcsavarása a preszinaptikus végpontba, hogy módosítsa az életciklusát. Ez a felvételi eljárás a Na- és klórionoktól függ, hatékonysága 80%-ban mérhető (von Bohlen & A Halback, 2006, 64. o.).

A dopamin vagy visszakerül a szinaptikus cisztákba, hogy újra felszabaduljon, vagy a monoamin-oxidáz (MAO) és az aldehid-dehidrogenáz lebontja dihidroxi-fenil-ecetsavvá (Kuhar et al., 1990, 18. o.).

Alternatív megoldásként a katekol-0-metiltranszferáz metabolizálhatja a 3-metoxi-triptamin szerveződését (von Bohlen & A Halback, 2006, 64. o.). A továbbítási mechanizmus nem egy aktív országban található, hanem egy periszinaptikus országban, ami arra utal, hogy a Dopastat az interszinaptikus hasadékból diffundál (Memo et al., 1986, 19. o.). Bár azt gondolták, hogy a Dopastat pusztán úgy fordul elő, mint két másik katekolamin neurotranszmitter, a noradrenalin és az adrenalin biogenezisében létrejövő köztes áru, a Dopastat ma már neurotranszmitterként ismert. Számos megkülönböztethető dopamin idegrendszert azonosítottak az agyvelőben (Memo et al.

, 1986, p. 22). Ide tartoznak a hipotalamuszban és az agyalapi mirigy szekréciós szervrendszerei a mesencephalonon belül, amelyek a kérgi és limbikus részek, valamint a bazális ganglionok, a retina rendszer és a szaglórendszer egy választékát foglalják magukban. A mesencephalon Dopastat idegsejtjei, amelyek az előagyi konstrukciók széles skálájára vetítődnek, kritikusan részt vesznek a normál viselkedési felügyeletben, és e rendszerek normál működésében fellépő rendellenességeket okoznak, számos zavarban szerepet játszanak.

A dopamin receptorokat két csoportba sorolják: D1 és D2. Az alábbi táblázat a dopaminerg receptorok tartozékait mutatja be. [1] Per Neve (2009, 24. o.) ezek a receptorok a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok kategóriájába tartoznak. A G-fehérjék kölcsönhatásba lépnek a Dopastattal, és irányítják a Cascadess másodlagos üzenetküldőt (Steiner & A Tseng, 2010, 448. o.).

Aminosavszekvencia elhelyezkedése a humán kromoszómánProtagonisták EllenfelekD1 háztartásD1 (1A)446Sq-34-35A-G8930CY-208-245Dihidroxi-benzazepinHalobenzazepinTioxanténD5 (1B)15.

2 a neurotranszmitter felhalmozódásához vezet a szinaptikus hasadékban (von Bohlen & A Halback, 2006, 70. o.). Ennek a hiperaktivitásnak a következménye a fokozott érzékenység, amely a noradrenerg hiperaktivitás túlsúlyához kapcsolódik a dopaminerg hiperaktivitással szemben (Yui et al., 2000, pp.

343-349). A centromedian-parafascicularis kompozitból és a thalamus karion középső síkjából eredő izgató visszacsatolás a thalamustól a harántcsíkolt test felé a dopaminerg hiperaktivitásig terjedhet, amely a bazális ganglionokon belüli szenzomotoros és limbikus köröket szabályozza, és thalamus hiperaktivitását eredményezi, ami kiterjesztett stimulációt igényel. az agyköpeny (Visser-Vandewalle, 2007, 218. o.).

A dopaminerg hipoaktivitás következményei a motoros diszfunkcióban (von Bohlen & A Halback, 2006, 70. o.): a bazális ganglionok mozgás közben fontos szerepet töltenek be. A preszinaptikus D2-receptorok antagonizmusa növeli a norefinefrin felszabadulását, míg a posztszinaptikus D2-receptorok ellenségessége befolyásolja a választott vaszkuláris relaxációt (Brent, 2005, 307). .

Történelmileg azonban, összehasonlítva más pszichopata tartományokkal, a leírás, a kategorizálás és az okok homályosak voltak. 1952-ben az Amerikai Pszichiátriai Társaság kiadta a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyvének első kiadását a diagnózis és az etiológia szabványosítása céljából (Wilson, 1993, 400. o.). Pszichológiai szempontból egyetlen egyéni személyiségtípus sem rendelkezik. szisztematikusan megtalálhatók a skizofrén betegek premorbid történetében (Cancro, 1985, 635. o.). Az egyik olyan magkutatási felmérés, amellyel a családi funkciót a rossz közérzet előidézésében helyezik el, a háztartási vagy vérrokonsági módszer. Ez a módszer összehasonlítja a feldúlt betegek előfordulási arányát az általános populációval fennálló kapcsolataival.

Ez a megkettőzött felmérésekkel együtt kétértelmű következményekkel járt (Cancro, 1985, pp.A 635-637). A skizofrén rendellenességben nincsenek specifikus testi megnyilvánulások, mindazonáltal, annak korai szakaszában a betegek több tünetről számolnak be, beleértve aggodalmat, ízületi hajlamokat is. vállak, hátfájás, kudarcok és dyspepsia (Weiner, 1985, 691. o.). A betegek akut skizofrén reakciót énekelnek rendszeresen, manapság kitágult tanulók, nyirkos tenar és mérsékelt tachycardia (Weiner, 1985, 691. o.). A pneumoencephaográfiás információk ennek ellenére a skizofrén betegek egy százalékánál statisztikailag fontos kamrai expanziót mutattak (Cancro, 1985, p.

639). Az idős korok során az immunrendszert, a plazmafaktorokat és a véráramlási vizsgálatokat végezték skizofrén betegeken nem specifikus leletek következményeként (Cancro, 1985, 639. o.). A Dopastat-fokozatok felmérései azonban biztatóak voltak. A szkizofrén agyvelősejtekben a posztmortem dopaminfokok magasabbak a caudatus karyonban és a karyon accumbensben.

Többször kimutatták, hogy a skizofréniás posztmortem agyvelővéreknél a D2 típusú Dopastat-receptorhoz tapadó helyek is szerepeltek (Cancro, 1985, 639. o.). A skizofrén betegség etiológiájával kapcsolatos vitát bonyolítja egy kardinális koncepció mit magyaráznak az elméletek a betegséggel kapcsolatban. Ezeket az elméleteket gyakran egyéni okok alapján állítják fel, amelyek pusztán más rendszerekkel való kölcsönhatásuk révén válnak nyilvánvalóvá. Egy egyéni tényező nem fogja figyelembe venni az összes etiológiai eltérést.

A korrelációkat összetévesztik ok-okozati összefüggésekkel. Ha nyilvánvalóvá válna, hogy a kémiai termelés, a válasz vagy a metamorfózis a skizofrén rendellenesség kapcsolata, a funkcionális beszámoló az állapot implicit előfeltevésévé válna. A jelenléti zavarok a skizofrén rendellenesség kiemelkedő jellemzője.

A reakcióklip-kísérletek alapján a skizofrén betegeket a stimuláció kontextusában irreleváns szempontok befolyásolják vagy elvonják (Weiner, 1985, 664. o.). Némi gondot okozhat nekik a készenlét tartományának fenntartása, hogy reagáljanak egy stimulációra, és válaszukat klipben alakítsák ki, ami „képtelenség megtartani egy nagy halmazt” (Weiner, 1985, 664. o.) . A legelterjedtebb etiológiai elmélet szerint a skizofrén rendellenesség olyan fizikai betegség, amely bizonyos szervrendszerek szerkezeti vagy funkcionális hibái miatt következik be. Miután megfigyelték, hogy a skizofrének alacsony hangsúlytűrő képességgel rendelkeznek, megvizsgálták a mellékvesekéreg endokrin rendszerét, természetellenes mértékekkel, hogy később a páciens viselkedésének és a pszichológiai műtét megszakadási fokának kovariánsaiként jelenjenek meg (Weiner, 1985, p.

669). Hasonló döntés születhet azokról az eredményekről is, amelyek szerint a skizofrén betegek 30%-ának van természetellenes Decadron-szuppressziós kísérlete (Weiner, 1985, 669. o.). Egy idős korszakra vonatkozóan az a valószínű hipotézis, hogy a dopamin-kölcsönhatások magyarázatot adhatnak a skizofrén rendellenességre. Ez főként ellentétes technológián alapul, amely az encephalon antipszichotikus gyógyszerekre adott reakcióján alapul, és hatásukat kivetíti a Dopastat-fokozatokra, ez az elméleti magyarázat, amely az elméleti kudarcban rejlik, nem oltja ki az összes anyagtalan változót, mint pl. egyéb kémiai reakciók, genetikai tudományok, környezet Gosling et al., 1993, 843-846.

, 1972, 351-355. o. Matthysse & A Lipinski, 1975, 551-565. Meltzer, 1973, 589-593.

Itt az az érdekes, hogy a CPK az izomból származik, nem az agyvelőből. Akut pszichózisban sokféle anatómiai elváltozás van a vázizomzat subterminális motoros idegvégződéseiben és magában az izomzatban. A megállapított pszichotikus betegek 57%-ánál a vastus lateralisban vagy a gastrocnemius musculussban myofibrilláris elváltozások fordultak elő, beleértve azok devolúcióját (Weiner, 1985, 674. o.).

Egy másik hipotézis az, hogy a skizofrén rendellenesség patogenezise a természetellenes metamorfózis következménye, ezeket az árukat úgy írják le, mint pszichomimetikus tárgyakat (Weiner, 1985, 675. o.). A hipotézis implicit módon az, hogy a metabolikus zavar a metilált Dopastat következménye. Az L-DOPA, a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin prekurzora, az agyvelő addíciós pszichotikus tüneteiben növelik vagy mozgósítják a katekolaminok hatásos mennyiségét. De lehet, hogy nem Dopastat az egyedüli elkövető. A noradrenalin, amely széles körben elterjedt az agyvelő limbikus, paramedian thalamus és hypothalamus szerkezetében, számos viselkedésben fontos szerepet játszik, beleértve az evést, az agressziót, a mozgást, a memóriát és az alvás-ébrenlét ritmusát.

Mint ilyen, a neurotranszmitter helyett neuromodulátorként mozoghat (Castro-Alamancos és Calcagnotto, 2001, 1489-1497 Harik, 1984, 699-707 Hu, et al.

, 2009, 160-173. Tassin azt találta, hogy a kortikális alfa-1 szimpatomimetikus receptorok stimulálása gátolja a kérgi Dopastat átvitelét a D1 receptorokon (Tassin, 1992, 135-162. o.). A skizofrén rendellenesség pszichológiai rendellenességei és kognitív zavarai megelőzik és túlmutatnak a pszichózison. A dopamin diszreguláció hipotézise a legjobb magyarázat a skizofrén rendellenesség pszichotikus epizódjára, a skizofrén rendellenességben előforduló egyéb pszichológiai és kognitív rendellenességek patofiziológiája továbbra is rosszul meghatározott.

Az érzékenységi cisztronok (Brzustowica és mtsai, 2000, 678-682. oldal) és más tényezők kombinációja hozzájárul a skizofrénia kialakulásához, és ennek eredményeként a Dopastat neurotranszmissziós rendszere szabályozatlan, ami a Dopastat magas felszabadulását, több D2 receptort és a D2 monomer jelzőinek nyilvánvaló túlsúlya (Kapur & A Mamo, 2003, 1081-1090. o.).

Ez a dopamin diszreguláció pszichotikus epizódhoz vezet. Feltételezték, hogy az idegi aktivitás abnormális szinkronja a disztális agyvelőrészek között a skizofrén rendellenesség hátterében. Egy felmérés azt vizsgálta, hogy előfordul-e természetellenes szinkronizmus a medián prefrontális agyköpeny és a hippocampus, a skizofrén rendellenességben szerepet játszó két agyvelőrész között, felhasználva az anyai immunaktiváció elméleti leírását.

It is induced through a individual injection of the man-made immune system activator polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, a man-made parallel of double-stranded RNA, a molecular form associated with viral infection, in pregnant rats. It was based on epidemiological grounds of increased hazard of schizophrenic disorder in maturity after antenatal exposure to infection (Dickerson, et al., 2010, p.

12424). EEG coherency and neural phase-locking to underlying EEG were measured. EEG coherency correlated with reduced prepulse suppression of jump, a step of centripetal gating and a feature of schizophrenic behaviour.

Changes in the synchronism of neural fire to the underlying EEG were apparent in the theta and low-gamma frequences. Produced was a cardinal break in long-range neural synchronism in the encephalons of the grownup offspring that theoretical accounts the break of synchronism observed in schizophrenic disorder (Dickerson, et al., 2010, p.

12431).In 2003 a survey was performed of an initial subset of calcineurin-related cistrons. Transmission disequilibrium surveies detected association with the PPP3CC cistron, which encodes calcineurin I? catalytic fractional monetary unit, located at 8p21.3 as a possible schizophrenic disorder susceptible cistron (Gerber, et al., 2003, p. 8997). In a follow-on survey, verification of 1,140 instances supported the old familial association of altered calcineurin signaling with schizophrenia pathogenesis (Yamada, et al.

, 2006, p. 2819). This was reinforced by a similar survey conducted in 2008 (Mathieu, et al.

, 2008, p. 1186). Another 2008 survey posited that schizophrenic disorder was a familial upset and has identified a specific cistron as a precursor to schizophrenia (Takao, et al., 2008, p.

11).Further research needs to bring out implicit in mechanisms that predispose the encephalon to the dysregulation of the Dopastat system (Bertolino, et al., 2000, pp. 125-132) and to farther consider and extinguish outlying variables, plus developing a heuristic psychological/biochemical attack to schizophrenia (Howes & A Kapur, 2009, p.


Dopamine is key to the mystery of metabolic dysfunction in psychiatric patients

PITTSBURGH, Feb. 15, 2021 - Why do patients who receive antipsychotic medications to manage schizophrenia and bipolar disorder quickly gain weight and develop prediabetes and hyperinsulemia? The question remained a mystery for decades, but in a paper published today in Translational Psychiatry, researchers from the University of Pittsburgh School of Medicine finally cracked the enigma.

Antipsychotic drugs, scientists showed, not only block dopamine signaling in the brain but also in the pancreas, leading to uncontrolled production of blood glucose-regulating hormones and, eventually, obesity and diabetes.

"There are dopamine theories of schizophrenia, drug addiction, depression and neurodegenerative disorders, and we are presenting a dopamine theory of metabolism," said lead author Despoina Aslanoglou, Ph.D., a postdoctoral fellow at Pitt's Department of Psychiatry. "We're seeing now that it is not only interesting to study dopamine in the brain, but it is equally interesting and important to study it in the periphery."

Dopamine is a neurotransmitter that acts as a chemical messenger between neurons and is commonly known to play a role in pleasure, motivation and learning. And antipsychotic medications--such as clozapine, olanzapine and haloperidol--relieve hallucinations and delirium by blocking a subtype of dopaminergic receptors in the brain called D2-like receptors and preventing dopamine molecules from causing neurological effects.

But, as Aslanoglou and senior author Zachary Freyberg, M.D., Ph.D., assistant professor of psychiatry and cell biology at Pitt, found, it's not so simple.

"We still don't really understand how dopamine signals biologically," said Freyberg. "Even decades after dopamine receptors have been discovered and cloned, we still deploy this 'magical thinking' approach: something happens that's good enough. We use drugs that work on dopamine receptors, but how they intersect with this 'magical system' is even less understood."

The human pancreas contains miniature structures called pancreatic islets, which are made up of alpha and beta cells whose function is to produce and secrete hormones that regulate blood glucose. Alpha cells produce glucagon to raise blood glucose, and beta cells produce insulin to lower blood glucose back to normal.

If even one player in the glucose-regulating machinery breaks, our bodies begin to suffer. Low blood glucose makes us feel dizzy and faint, while high blood glucose--when sustained for a long time--causes diabetes and other complications in the cardiovascular system.

And, as it turns out, dopamine can tip the scales.

Freyberg's team found that both pancreatic alpha and beta cells can make their own dopamine, confirming that its effects aren't limited to the brain. What's more, while beta cells primarily rely on the uptake of the dopamine precursor L-DOPA, alpha cells can make L-DOPA from scratch and ramp up its production in response to glucose. This raises the possibility that alpha cells can use dopamine to not only signal at their own receptors, but also supply it to beta cells, where it acts on D2-like receptors and inhibits secretion of glucose-lowering insulin.

And unexpectedly, the researchers discovered that pancreatic dopamine also can act on receptors designed to recognize other molecules, such as "fight-or-flight" messengers adrenaline and noradrenaline.

At a low concentration, scientists showed, dopamine primarily binds to inhibitory D2-like dopamine receptors and blocks insulin or glucagon release. At high concentrations, however, dopamine also can bind to beta-adrenergic receptors and become stimulatory, pushing hyperglycemic effects of glucagon release in alpha cells while at the same time inhibiting insulin release in beta cells through inhibitory alpha-adrenergic receptors.

Together, these findings finally explain how psychiatric patients develop metabolic syndrome after getting treatment. Blocking inhibitory dopamine receptors with antipsychotics causes a vicious circle--the brake comes off and insulin and glucagon release become unchecked, quickly desensitizing the body and further propagating hyperinsulimia, hyperglycemia and, eventually, obesity and diabetes.

"When you identify something so important, you have to make sure you find an application for it and improve people's lives," said Aslanoglou. "Our discovery can inform us of how to better formulate drugs to target dopamine signaling. This might be a novel pathway to therapeutics in both psychiatry and metabolism."

Additional authors of the paper include Suzanne Bertera, Ph.D., Massimo Trucco, M.D., and Rita Bottino, Ph.D., all of the Allegheny Health Network Research Institute Marta Sánchez-Soto, Ph.D., Benjamin Free, Ph.D., and David Sibley, Ph.D., all of the National Institutes of Health (NIH) Jeongkyung Lee, Ph.D., Wei Zong, Ph.D., Xiangning Xue, Ph.D., and Vijay K. Yechoor, M.D., all of Pitt Shristi Shrestha, Ph.D., and Marcela Brissova, Ph.D., both of the Vanderbilt University Medical Center Ryan Logan, Ph.D., of The Jackson Laboratory and Claes B. Wollheim, M.D., of the University of Geneva, Switzerland.

This research was supported by the Department of Defense (grant # PR141292), the John F. and Nancy A. Emmerling Fund of The Pittsburgh Foundation, the Intramural Research Program of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke in the NIH (grant # R01DK097160), and U.S. Department of Veterans Affairs grant VA-ORD-BLR&D I01BX002678.

To read this release online or share it, visit http://www. upmc. com/ media/ news/ 021521-Freyberg-Aslanoglou [when embargo lifts].

About the University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences

The University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences include the schools of Medicine, Nursing, Dental Medicine, Pharmacy, Health and Rehabilitation Sciences and the Graduate School of Public Health. The schools serve as the academic partner to the UPMC (University of Pittsburgh Medical Center). Together, their combined mission is to train tomorrow's health care specialists and biomedical scientists, engage in groundbreaking research that will advance understanding of the causes and treatments of disease and participate in the delivery of outstanding patient care. Since 1998, Pitt and its affiliated university faculty have ranked among the top 10 educational institutions in grant support from the National Institutes of Health. For additional information about the Schools of the Health Sciences, please visit http://www. Egészség. pitt. edu .

Contact: Anastasia Gorelova
Mobile: 412-491-9411
E-mail: [email protected]

Contact: Ashley Trentrock
Mobile: 412-529-9092
E-mail: [email protected]

Jogi nyilatkozat: AAAS és EurekAlert! nem vállalunk felelősséget az EurekAlertben közzétett sajtóközlemények pontosságáért! közreműködő intézményekkel vagy bármilyen információnak az EurekAlert rendszeren keresztül történő felhasználására.


Dopamine paradox in schizophrenia - Biology

Bevezetés
For many years, the science of schizophrenia seemed stuck at the level of neurotransmitters and receptors. Decades of research had apparently proven the singular importance of dopamine and dopamine receptors to the understanding of schizophrenia and its treatment. Unfortunately, this awareness had brought us only so far in understanding the underlying pathophysiology and the ways in which we could improve outcomes in our patients. While the positive symptoms of schizophrenia, including hallucinations, delusions, and disorganized thinking, were often effectively ameliorated with typical antipsychotics -- with a singular mechanism action of D2 blockade, the negative and cognitive symptoms were left untouched and understudied.

The identification of clozapine as an effective treatment for previously untreatable patients with schizophrenia brought a paradigm shift in several important areas. First, other neurotransmitters, specifically serotonin, became important in the understanding of schizophrenia. Second, the benefits of clozapine for negative and cognitive symptoms led to an increased realization of their importance in affecting quality of life and other important outcomes. The evolution in understanding of the pathophysiology of schizophrenia, however, remained at the level of neurotransmitters and their receptors.

Analogous to the era of phrenology, the "bumps" that were seen on neurons only hinted at the dysfunction in the flesh below. With advances in techniques of molecular genetics, functional neuroimaging, and other research methods, the calvaria has been removed and the underlying function of the brain is becoming increasingly better understood. An emerging theme in schizophrenia research that was evident at this year's American Psychiatric Association annual meeting is that parallel lines of research are rapidly progressing beyond the level of simple transmitters to define neuroanatomical and neurophysiological circuits that lie at the heart of cerebral dysfunction in schizophrenia.


Nicotinic Receptor Model
To further broaden the number of neurotransmitters found to be important in understanding the pathophysiology and the complex neurocircuitry in schizophrenia, research over the last several years has provided clues to the impact of dysfunction of both cholinergic and glutamatergic neurotransmitter systems. The work of Robert Freedman, MD,[1] Chairman of the Department of Psychiatry at the University of Colorado Health Sciences Center, Denver, has progressed from early studies showing deficits in auditory information processing in schizophrenia to a well-described model of cortical dysfunction in schizophrenia related to dysfunction of a specific nicotinic receptor using molecular genetic techniques. By tracing the deficits in auditory information processing through families that included patients with schizophrenia and unaffected relatives, Dr. Freedman's group was able to show that a relatively common genetic mutation in nicotinic receptors, found in 10% of the population, caused difficulties in sensory gating and could be a predisposing factor for the impaired cognition and psychosis seen in schizophrenia. His research indicates a deficit in inhibitory interneuronal function, involving the alpha7-nicotinic receptor, as an integral feature of the altered neurocircuitry in schizophrenia. Such impaired nicotinic receptor function could be at the heart of the dramatically increased use of nicotine in patients with schizophrenia.

Glutamate Model
With all the emphasis in psychiatric research on neurotransmitters, it seems odd that the most prevalent and possibly most important neurotransmitter of them all was ignored. Glutamate, by virtue of the fact that it is found in high concentrations in the brain with much of it not acting as a neurotransmitter, was difficult to see as a neurotransmitter at all. However, it is now widely understood that glutamate is the most prevalent excitatory neurotransmitter in the brain and that dysfunction of glutamate receptors, which are likely present on every cell in the brain, lies at the heart of many neurologic, and possibly psychiatric, diseases.


Carol Tamminga, MD,[2] Professor of Psychiatry and Pharmacology at the University of Maryland School of Medicine, Baltimore, has published several studies measuring effects of certain compounds on a specific glutamate receptor, the NMDA receptor. The NMDA receptor is most known for its involvement as a mechanism of action of the hallucinogenic properties of phencyclidine, or PCP. Dr. Tamminga and colleagues have used PCP and ketamine in humans as a model of the pathophysiology of schizophrenia. PCP and ketamine were both initially used as anesthetic agents, and ketamine is still commonly used in dental procedures. Both PCP and ketamine antagonize the action of the NMDA receptor by blocking the ion channel and can cause perceptual disturbance and cognitive dysfunction similar to that seen in schizophrenia. In addition, when these compounds are given to patients with schizophrenia their symptoms are magnified. Using positron emission tomography (PET) studies, Dr. Tamminga's group has shown that ketamine increases regional cerebral blood flow in the anterior cingulate cortices and decreases flow in the hippocampus and cerebellum, all areas that had previously been shown to be abnormal in schizophrenia. A hypoglutamatergic state beginning in the hippocampus could inhibit excitatory transmission to the anterior cingulate and temporal cortex. The complicated neurocircuitry could include GABA and cholinergic interneurons that regulate pyramidal cell firing as well, thereby expanding pharmacological targets for treatment to glutamatergic, cholinergic, and GABA-ergic modulators.


Role of Dopamine
Returning to the importance of dopamine in the pathophysiology of schizophrenia, Daniel Weinberger, MD,[3] Chief of the Clinical Brain Disorders Branch at the National Institute of Mental Health, has conducted research into the importance of catechol-O-methyl transferase, or COMT, in the pathophysiology of schizophrenia. COMT is an enzyme that degrades dopamine in the synaptic cleft. Interestingly, unlike the striatum, the prefrontal cortex has no dopamine transporters. Dopamine transporters are reuptake sites similar to those found on serotonin receptors. When these reuptake sites are blocked, like with serotonin reuptake inhibitors, or don't exist, as is the case in the prefrontal cortex for dopamine, the effects of neurotransmitter-degrading enzymes are extremely important. Hence the contraindication of concurrent serotonin reuptake inhibitors and monoamine oxidase inhibitor use. Therefore, the effect of COMT in the action of dopamine in the prefrontal cortex is substantial. In fact, animal studies have shown that COMT is responsible for more than 60% of dopamine degradation in the prefrontal cortex. And dopamine action in the prefrontal cortex is supremely important for cognition. Dopamine activity in the prefrontal cortex, through studies done in patients with Parkinson's disease, has been shown to dramatically increase the "efficiency" of neurocognitive performance. This, in essence, allows the brain to focus more of its energy on brain regions that are important for processing information. This effect of dopamine, and its disruption, is possibly responsible for the deficits in attention and executive functioning commonly found in patients with schizophrenia.

Genetic Techniques
Using molecular genetic techniques similar to those used by Dr. Freedman, Dr. Weinberger and colleagues[3] have shown that a single point mutation in the COMT gene causes a 75% reduction in the activity of COMT. This genetic "defect," which increases dopamine activity in the prefrontal cortex, has been shown, using the Wisconsin Card Sort Test, to significantly improve executive functioning. In fact, this "defect," which is responsible for 4% of the human variation of attention and executive functioning and is not found in great apes, was proposed as a potential factor in the evolution of the cortex, and, therefore, of mankind itself. And the gene encoding the more effective form of COMT has been shown to be significantly more prevalent in patients with schizophrenia than in normal controls. This line of evidence makes a convincing argument that the gene encoding the more effective form of COMT is a susceptibility gene for schizophrenia. With the elucidation of the importance of COMT, another target for psychopharmacology is delineated.

Glia and White Matter
With all the focus on neurons, it is easy to forget that the vast majority of the cells in our brains are not neurons, but glia. Glia, including astrocytes and oligodendrocytes, make up more than half the brain's weight and outnumber neurons by a factor of more than 101. Their actions of support to neurons are crucial to proper brain function. Astrocytes are believed to provide structural support for the neurons of the brains and aid in the repair of neurons following damage to the brain. Oligodendrocytes produce myelin, which surrounds the axons of many neurons and is the identifying component of white matter. Taking the research into the pathophysiology of schizophrenia into a heretofore-neglected area, Kenneth L. Davis, MD,[4] Chairman of the Department of Psychiatry at Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, presented data indicating that alterations in white matter may be intimately involved.

Moving forward from an atheoretical presupposition, measuring gene expression changes detected by microarray DNA-chip analysis of postmortem tissue from the dorsolateral prefrontal cortex of patients with schizophrenia -- analogous to a scientifically sound "fishing expedition" into altered genetic expression, Dr. Davis found that one can differentiate schizophrenic from normal brains solely on the basis of expression of myelin genes. Following this exciting finding, several investigators have utilized different methods to show the dramatic damage to oligodendrocytes in the brains of patients with schizophrenia. Not only are oligodendrocyte counts in functionally important areas of the cortex significantly reduced, but electron microscope findings show that such areas exhibit abnormal inclusions between myelin sheath lamellae, showing evidence for cellular dysfunction. Anisotropy, a measure of the coherence of white matter, has also been shown to be reduced in frontal and temporal lobes of patients with schizophrenia. Such "frayed wires" are further evidence for altered neuronal structure and connectivity in schizophrenia.

Given this, dramatic alterations in oligodendrocyte function appear to be present in schizophrenia, with reduced numbers, impaired function, and disrupted cytoarchitecture. Decades of research have consistently shown increased ventricular size in the brains of people with schizophrenia, but reductions in gray matter volume have been small and inconsistently found, outside of specific thalamic nuclei. Could it be that, all along, the lost brain volume in schizophrenia has come from loss of white matter?

One exciting possibility that could link several of these parallel lines of research involves glutamate hyperactivity. Bita Moghaddam, PhD,[5] Associate Professor in Psychiatry at Yale University, New Haven, Connecticut, published an important paper in 1997 showing that ketamine, an NMDA antagonist, actually increased glutamate outflow in the prefrontal cortex to non-NMDA receptors. Overactivation of AMPA and kainate receptors, 2 important non-NMDA glutamate receptors, has been linked to subsequent excitotoxic oligodendroglial death.[6] Thus, endogenous alterations in the glutamate system, mimicked by drugs such as PCP and ketamine as in the work by Dr. Tamminga, could lead to excessive glutamate release onto oligodendrocytes -- leading to impaired function, cell death, and loss of white matter.

Such a model that includes both known neurophysiological and neuroanatomical deficits found in the brains of people with schizophrenia offers hope that we are ever closer to answering a question deserving of the Nobel prize: what is the pathophysiology of schizophrenia and how do we treat it?


Hivatkozások
Freedman R. Nicotinic receptors and the genetics of schizophrenia and bipolar disorder. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24B.
Tamminga CA. Glutamatergic transmission in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24C.
Weinberger DR. Molecular biology and genetics of cortical function in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24E.
Davis KL. White-matter abnormalities in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24D.
Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J Neurosci. 199717:2921-2927.
McDonald JW, Althomsons SP, Hyrc KL, Choi DW, Goldberg MP. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity. Nat Med. 19984:291-297.