Információ

Bipoláris zavar genetika

Bipoláris zavar genetika


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Úgy tudom, hogy a bipoláris zavar poligén eredetű.

1) Szükség van-e a bipoláris zavar összes génjére ahhoz, hogy valaki megkapja a betegséget?

2) Lehetséges, hogy egy személy a bipoláris zavar összes génjével rendelkezik, és még mindig nem szenved?


Szükség van a bipoláris zavar összes génjére ahhoz, hogy valaki megkapja a betegséget?

Nem. A pszichiátriai állapotok genomszintű asszociációs vizsgálataiban (GWAS) állandó megállapítás, hogy a társult változatok mindegyike befolyásolja a valószínűséget/kockázatot. Az összes ismert variáns hatása ezután összegezhető egy poligén pontszámmal (PGS). A magasabb PGS-sel rendelkező személy az valószinűbb mint akinek alacsony a PGS-je. De vannak olyan emberek, akiknek alacsony a PGS-je (azaz olyanok, akik ne "minden génnel" rendelkezik) továbbra is megkapják ezt az állapotot, csak nem olyan gyakori, mint a magas PGS-ben szenvedőknél.

A másik ok, amiért nemet mondhatunk erre a kérdésre, a kvantitatív genetikai vizsgálatok eredményei. Ezek bizonyos tulajdonságok örökölhetőségét becsülik. Ahhoz, hogy a válasz „igen” legyen, az örökölhetőségnek egynek kell lennie ($h^2 = 1$). Azonban amennyire én tudom, nem ismertek olyan pszichiátriai állapotok, amelyek öröklődőek. Néhány magas (pl. $h^2kb. 0,8$), igen, de nem egy.

Azt is érdemes megemlíteni, hogy valószínűleg nincs éles határ a bipoláris zavar és a között, hogy nem. Ez egy hasznos, de durva orvosi diagnózis. Valószínűleg mindannyiunkban van egy kis "bipoláris". Azt hiszem, talán a leghasznosabb spektrumként tekinteni.

Lehetséges, hogy egy személyben megvan a bipoláris zavar összes génje, és mégsem szenved a betegségben?

Ez nem ismert, és lehet, hogy nem is egy jól körülhatárolt kérdés. Nem ismerjük a bipoláris zavar (vagy a legtöbb egyéb poligén rendellenesség) kockázatát befolyásoló összes változatot. Tehát nem tudjuk biztosan megmondani.

Néhány „mindengenetikus” hipotézis ezt sugallja összes a genetikai változatok valamennyi tulajdonságra hatással vannak. Egyes hatások csak kisebbek, mások pedig nagyobbak. Ebben az esetben az „X összes génje” kifejezés technikailag értelmetlen lehet.


A bipoláris zavar genetikája

Családi és ikervizsgálatok következetesen dokumentálták, hogy a bipoláris zavar (BPD) családi és örökletes, de a specifikus fogékonysági gének azonosítására tett erőfeszítéseket megnehezítette a rendellenesség genetikai és fenotípusos összetettsége. A genetikai kapcsolódási vizsgálatok számos kromoszómarégiót érintettek, de az eredmények ellentmondásosak. Más összetett rendellenességekhez hasonlóan világossá vált, hogy a kapcsolatelemzésből hiányzik az erő és a pontosság a BPD-re való érzékenységi lókuszok azonosításához. A jelölt génasszociációs vizsgálatok több specifikus gént is érintettek, de ezeknek a vizsgálatoknak a határát szabta a rendellenesség biológiájának hiányos megértése, és kevés megbízhatóan megismételt eredmény született. Az elmúlt 2 évben a komplex betegségek genetikájának jelentős előrelépése vált megvalósíthatóvá az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok formájában. Az ilyen, nagy mintaszámot igénylő vizsgálatok már sikeresnek bizonyultak számos gyakori egészségügyi rendellenesség érzékenységi variánsainak azonosításában. A genomszintű asszociációs vizsgálatok elkezdtek megjelenni a BPD-re vonatkozóan, és továbbiak is folyamatban vannak. Elfogulatlan megközelítéssel ez a technológia új biológiai mechanizmusokat tárhat fel a BPD hátterében.


A bipoláris zavar legnagyobb genetikai vizsgálata a genom 64 olyan régióját azonosítja, amelyek növelik az állapot kockázatát

Niamh Mullins, PhD
Mount Sinai egészségügyi rendszer

A bipoláris zavar eddigi legnagyobb genetikai vizsgálata során a kutatók a genom 64 régióját azonosították, amelyek olyan DNS-variációkat tartalmaznak, amelyek növelik a bipoláris zavar kockázatát – ez több mint kétszerese a korábban azonosított számnak.

A kutatócsoport átfedést talált a bipoláris zavar és más pszichiátriai rendellenességek genetikai alapjaiban is. Ezenkívül a tanulmány alátámasztja az alvási szokások, az alkohol és a szerhasználat szerepét a bipoláris zavar kialakulásában, bár további kutatásokra van szükség ezen megállapítások megerősítéséhez. A tanulmány eredményeit május 17-én tették közzé a Nature Genetics folyóiratban.

A bipoláris zavar, egy összetett pszichiátriai rendellenesség, amelyet ismétlődő, erősen magas és rossz hangulatú epizódok jellemeznek, becslések szerint 40-50 millió embert érint világszerte. Jellemzően fiatal felnőttkorban kezdődik, gyakran krónikus lefolyású, és fokozott öngyilkossági kockázattal jár, így jelentős közegészségügyi aggodalomra ad okot, és globális fogyatékosság okozója.

A bipoláris zavar mögöttes biológiájának felderítése érdekében a Pszichiátriai Genomikai Konzorcium nemzetközi tudóscsoportja egy genomszintű asszociációs vizsgálatot végzett. Ez azt jelenti, hogy sok ember DNS-ét vizsgálták, és olyan genetikai markereket kerestek, amelyek gyakoribbak a bipoláris zavarban szenvedőknél. Ez közel 415 000 ember DNS-szekvenciájának több mint 7,5 millió gyakori változatának szkennelését jelentette, akik közül több mint 40 000 bipoláris zavarban szenvedett. A tanulmány a genom 64 olyan régióját azonosította, amelyek olyan DNS-variációkat tartalmaznak, amelyek növelik a bipoláris zavar kockázatát.

„Jól bebizonyosodott, hogy a bipoláris rendellenességnek jelentős genetikai alapja van, és a kockázatot növelő DNS-variációk azonosítása betekintést engedhet a biológiai alapállapotba” – mondja Niamh Mullins, PhD, a Mount Sinai-i Icahn Orvostudományi Iskola pszichiátriai genomika adjunktusa. és a dolgozat vezető szerzője. &ldquoVizsgálatunk olyan DNS-variációkat talált, amelyek részt vesznek az agysejtek kommunikációjában és a kalcium-jelátvitelben, amelyek növelik a bipoláris zavar kockázatát.

Az eredmények azt sugallják, hogy a magas vérnyomás és a keringési rendszer egyéb állapotainak kezelésére már használt gyógyszerek, például a kalciumcsatorna-blokkolók a bipoláris zavar lehetséges kezelési módjaiként vizsgálhatók, ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a jövőbeli kutatások elengedhetetlen annak felmérése, hogy ezek a gyógyszerek hatékonyak-e.&rdquo

A tanulmány átfedést talált a bipoláris zavar és más pszichiátriai rendellenességek genetikai alapjai között, és megerősítette a rendellenesség részben genetikailag eltérő altípusainak létezését. Pontosabban azt találták, hogy az I. bipoláris rendellenesség erős genetikai hasonlóságot mutat a skizofréniával, és a II. bipoláris rendellenesség genetikailag jobban hasonlít a major depresszióhoz.

&ldquoEz a kutatás nem jöhetett volna létre a tudósok együttműködése nélkül világszerte, amely lehetővé tette több százezer DNS-szekvencia tanulmányozását. a papírból. &ldquoE munka során előnyben részesítettünk néhány specifikus gént és DNS-variációt, amelyeket most laboratóriumi kísérletekben lehet nyomon követni, hogy jobban megértsük azokat a biológiai mechanizmusokat, amelyek révén növelik a bipoláris zavar kockázatát.&rdquo

Az ebből a kutatásból nyert biológiai meglátások végső soron új és továbbfejlesztett kezelések vagy precíziós gyógyászati ​​megközelítések kifejlesztéséhez vezethetnek a magas genetikai kockázatú betegek rétegzésére, akik számára előnyös lehet a célzott kezelés vagy beavatkozás. Az okozati kockázat megértése segítheti a klinikai döntéshozatalt a betegség megelőzésében vagy kezelésében. Nagyobb és változatosabb populációkon jövőbeli genetikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy a genom más területein pontosan meghatározzák a bipoláris zavar kockázatát jelentő géneket.

A Psychiatric Genomics Consortium (PGC) tudósok nemzetközi konzorciuma, amely a pszichiátriai rendellenességek genetikai alapjainak tanulmányozásával foglalkozik, és több mint 800 kutatót foglal magában, több mint 150 intézményből, több mint 40 országból.


Hogyan befolyásolják a gének a bipoláris zavart

A bipoláris zavar családokban is előfordulhat, ezért sok szakértő úgy véli, hogy a gének szerepet játszanak a kialakulásában.

A bipoláris zavar pontos öröklődési mintázata nem tisztázott, de sok gén variációi valószínűleg együttesen növelik az egyén esélyét a betegség kialakulására. Néhány környezeti tényező is szerepet játszik a tünetek kiváltásában.

Az Országos Mentális Egészségügyi Intézet becslése szerint az Egyesült Államokban a felnőttek 2,8 százaléka tapasztal bipoláris zavart egy adott évben. Azt is mondják, hogy az emberek 4,4 százaléka tapasztalja meg ezt élete során.

Ebben a cikkben megvizsgáljuk azokat a genetikai és nem genetikai tényezőket, amelyek bipoláris zavart okozhatnak, valamint az állapot néhány lehetséges kezelését.

Előfordulhat, hogy a bipoláris zavarra való genetikai hajlam nem elég ahhoz, hogy kiváltsa annak kialakulását.

Az emberekben nagyobb valószínűséggel alakul ki bipoláris zavar, ha közeli hozzátartozójuk van a betegségben.

Az egyéneknél nagyobb valószínűséggel alakul ki bipoláris zavar, ha más mentális egészségi állapotuk is van, például depresszió vagy skizofrénia.

Egyes kutatások azt sugallják, hogy a bipoláris zavar életre szóló kockázata a betegségben szenvedők rokonainál 5-10 százalék egy közeli hozzátartozónál és 40-70 százalék az ikertestvéreknél.

A tudósok azonban nem teljesen értik a gének szerepét a bipoláris zavarban.

A National Institutes of Health (NIH) szerint egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a sok gén szabálytalanságai együttesen növelik a bipoláris zavar esélyét. Ennek pontos módja továbbra is tisztázatlan.

Valószínű, hogy a betegségre való genetikai hajlam nem elég ahhoz, hogy kiváltsa a betegség kialakulását. Környezeti tényezők is szükségesek lehetnek a tünetek kiváltásához a megfelelő génvariációkkal rendelkező emberekben.

Azt is fontos megjegyezni, hogy attól, hogy valakinek nagyobb az esélye a bipoláris zavarra, ez nem jelenti azt, hogy a továbbiakban is kialakul.

A kutatások azt sugallják, hogy a genetikai hajlamú emberek többsége egészséges, és a bipoláris zavarban szenvedő rokonok többsége nem rendelkezik ilyen betegséggel.

A genetika mellett vannak olyan környezeti tényezők, amelyek úgy tűnik, szerepet játszanak a bipoláris zavar kiváltásában az arra érzékeny emberekben. Ezek tartalmazzák:

  • Magas stresszes időszakok: A bipoláris zavar tüneteit kiváltó stresszes események közé tartozik például a családban bekövetkezett haláleset, nemi erőszak, bántalmazás vagy más traumatikus élmény túlélője.
  • Traumatikus fejsérülés: Agyrázkódás vagy más típusú agysérülés tüneteket okozhat.
  • Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés: Az anyagokkal való visszaélés gyakori a bipoláris zavarban szenvedők körében, és az állapotok egyes esetekben kiválthatják egymást. Az alkoholfogyasztás és a kábítószer-fogyasztás ronthatja a mánia és a depresszió tüneteit.
  • Szülés: Egyes kutatások azt sugallják, hogy a szülés összefüggésben áll az újdonsült anyák első pszichiátriai rendellenességeivel, például bipoláris zavarral.

A bipoláris zavarnak négy altípusa van, amelyek mindegyike hasonló tünetekkel jár.

A tünetek előfordulása, időtartama és intenzitása azonban meghatározhatja, hogy egy személy melyik altípussal rendelkezik.

A bipoláris zavar típusai a következők:

  • I. típusú bipoláris zavar: Ez 1 hétig vagy tovább tartó mániás epizódokat vagy kórházi kezelést igénylő súlyos mániát okoz. Ha előfordul, egy súlyos depressziós epizód 2 hétig vagy tovább is tarthat. Egy mániás epizód azonban csak az, ami szükséges ahhoz, hogy az orvos diagnosztizálja az I. típusú bipoláris rendellenességet.
  • Bipoláris II zavar: Ez a típus hasonló az I. típusú bipoláris zavarhoz, de a mánia egy kevésbé intenzív formáját, az úgynevezett hipomániát foglalja magában. A II-es bipoláris zavarban szenvedő személynél a hipomániás epizódot megelőzően vagy azt követően legalább 2 hétig súlyos depressziós epizódnak kell lennie.
  • Ciklotímiás rendellenesség: Ez a típus 2 évig vagy tovább tartó hipománia és depresszió tüneteit okozza, de nem felelnek meg a valóban mániás vagy depressziós epizódok kritériumainak.
  • Más típusok: Ezek olyan bipoláris zavar tüneteit foglalhatják magukban, amelyek nem férnek bele a többi kategóriába.

A mánia és a hipománia tünetei

A mániás epizódok során, amelyek extrém hangulatemelkedést okozhatnak, az emberek a következőket tapasztalhatják:

  • alacsonyabb alvásigény
  • meggondolatlan viselkedések, például drogok vagy alkoholfogyasztás iránti vágy
  • harag
  • koncentrálási vagy döntési nehézségek
  • ingerlékenység
  • magas energiaszint és nyugtalanság
  • nagy önbizalom
  • intenzív lelkesedés
  • száguldó gondolatok

A hipománia tünetei hasonlóak a mánia tüneteihez, de kevésbé intenzívek.

A depresszió tünetei

A 2 hétig vagy tovább tartó depressziós tünetek a következők:

  • az étvágy és az alvási szokások változásai és az alacsony energiafogyasztás
  • szomorúság vagy reménytelenség érzése
  • képtelenség koncentrálni vagy döntéseket hozni
  • az érdeklődés elvesztése olyan dolgok iránt, amelyeket az ember valaha élvezett
  • kevés önbizalom
  • túlalvás vagy nem elég alvás vagy viselkedés

Egyéb tünetek

A bipoláris zavarban szenvedők körülbelül 50 százaléka tapasztalja a pszichózis tüneteit, például hallucinációkat és téveszméket. Ezek arra késztetik az embereket, hogy olyan dolgokat képzeljenek el, amelyek nem történnek meg, vagy hamis hiedelmeket tartanak fenn.


Az eddigi legnagyobb tanulmány több mint 60 genetikai kapcsolatot azonosított a bipoláris zavarral

A tudósok több tucat, korábban azonosítatlan genetikai mutatót azonosítottak, amelyek növelik a bipoláris zavar kockázatát, a tudósok szerint ez az eddigi legnagyobb ilyen jellegű tanulmány.

Egy genomszintű asszociációs vizsgálatban (GWAS), amelyben több mint 400 000 ember vett részt – közülük mintegy 41 917 bipoláris zavarban szenvedett – a tudósok összehasonlították a résztvevők DNS-ében lévő variánsokat, és olyan genetikai markereket kerestek, amelyek összefüggésbe hozhatók az állapot előfordulásával.

A bipoláris zavar egy öröklődő mentális rendellenesség, amelyet súlyos hangulati ingadozások jellemeznek, jellemzően a mániától vagy hipomániától a depresszióig terjednek. A becslések szerint körülbelül 45 millió embert érint világszerte.

Bár számos altípusa van, az állapot általában egész életen át tartó, és a bipoláris zavarban szenvedőknél is nagyobb az öngyilkosság miatti halálozás kockázata, ez az egyik oka annak, hogy a betegség jobb megértése, beleértve annak genetikai hátterét, nagy nyilvánosságot jelent. egészségügyi gond.

"Jól bebizonyosodott, hogy a bipoláris rendellenességnek jelentős genetikai alapja van, és a kockázatot növelő DNS-variációk azonosítása betekintést engedhet az állapot mögöttes biológiájába" - mondja Niamh Mullins pszichiátriai genetikus, a New York-i Sinai-hegy Icahn Orvostudományi Karának munkatársa.

A bipoláris zavar genetikai eredetére vonatkozó korábbi GWAS-vizsgálatok számos érintett génváltozat feltárásával megváltoztatták az állapotról alkotott képünket.

Ezen előrelépések ellenére még mindig nagyon az elején járunk annak az útnak a kiderítésére, hogy a gének – beleértve a családtagok által megosztottakat is – hogyan befolyásolják az emberek bipoláris zavarának kialakulásának esélyét, nem beszélve arról, hogy a környezeti tényezők is hozzájárulhatnak ehhez.

"A bipoláris zavar genetikai etiológiájának csak töredékét azonosították, és a rendellenesség kialakulásának hátterében álló specifikus biológiai mechanizmusok még mindig ismeretlenek" - magyarázzák Mullins és szerzőtársai új cikkükben.

A legutóbbi munkában Mullins és csapata több mint kétszeresére növelte a bipoláris zavar ismert genetikai markereinek számát, és 64 olyan régiót azonosított a genomban, amelyek olyan DNS-variációkat tartalmaznak, amelyek növelik a kockázatot, amelyek közül 33 új a tudomány számára.

"Tanulmányunk olyan DNS-variációkat talált, amelyek részt vesznek az agysejtek kommunikációjában és a kalciumjelátvitelben, amelyek növelik a bipoláris zavar kockázatát" - mondja Mullins.

A megnövekedett kockázattal összefüggésbe hozható összesen 64 genomiális lókusz közül 17-et korábban a skizofrénia kialakulásához kötöttek, míg hét a súlyos depresszióhoz kapcsolódik – ez a véletlen egybeesés, amely a kutatók szerint „a genomszintű jelentős lókuszok első átfedését jelenti a hangulat között. rendellenességek".

Noha még mindig sok mindenre van szükségünk az adatokból, az itt végzett modellezés arra utalhat, hogy egyes változatok fokozott kockázatot jelenthetnek az egyéneknél a különböző típusú depressziós állapotok kialakulásában.

"A teljes genomban szinte minden bipoláris zavart befolyásoló variáns hatással van a skizofréniára és a súlyos depresszióra is, bár változó hatásokkal" - írja a csapat.

"Eredményeink megerősítik a bipoláris és alvászavarok, a problémás alkoholfogyasztás és a dohányzás közötti összefüggésekre vonatkozó korábbi genetikai és klinikai bizonyítékokat is."

Ezen túlmenően az eredmények megerősíteni látszanak a korábbi jeleket, miszerint a bipoláris betegségek két altípusa (I. és II.) genetikai alapú, a BD I összefüggésben áll a skizofréniával, míg a BD II erősebb genetikai kötődést mutat a major depresszióhoz.

A kutatók végül azt remélik, hogy az új és megerősített genetikai összefüggések segíthetnek azonosítani a legmegfelelőbb jelölt géneket, amelyek célpontjai lehetnek a jövőbeni gyógyszerformák.

Ez a jövő még nincs itt, de ezeknek a tudósoknak köszönhetően egy újabb lépést tettünk felé.


A bipoláris zavar biológiai alapja


Öt mini-fejezet a mánia és a depresszió agykémiájáról
(frissítve: 2014.12.)

Ezen a ponton a bipoláris zavar kezelése nagyjából megegyezik azzal, amikor a cukorbetegséget inzulin nélkül kezelték. Nem ismerjük az alapvető okot, ezért nem tudjuk ennek megfelelően irányítani a kezelést.

Megértésünk azonban nagyon gyorsan növekszik. Régen abban reménykedtem, hogy egyszer Nobel-díjat ítélnek oda valakinek, aki a kulcsfontosságú felfedezést tette. De most úgy tűnik, hogy a mániás tünetek gyűjteménye rendkívül összetett. Sok szálat azonosítottak, és most kezdenek összeérni. Még ha egyetlen kutató sem nyer Nobel-díjat, úgy tűnik, hogy az apró áttörések egyre gyorsabban jönnek. Ez egy nagyon izgalmas időszak a bipoláris megértés történetében.

    : a bipoláris zavar genetikai alapja : A bipoláris zavar agyi különbségei : A biológiai óra központi szerepe : A depresszió biológiai alapja : Biztos van valami evolúciós előnye?

Vegye figyelembe, hogy a biológiai alapja depresszió ennek a weboldalnak egy külön szakasza ismerteti.


Örökbefogadási tanulmányok

Csak két örökbefogadási tanulmány alkalmazta a bipoláris zavar modern fogalmát. Mendlewicz és Rainer49 29 bipoláris és 22 normál örökbefogadott biológiai és örökbefogadó szüleit, valamint 31 bipoláris nem örökbefogadott biológiai szüleit vizsgálták, és szignifikánsan (p<0,05) nagyobb kockázatot találtak az affektív zavar (bipoláris, skizoaffektív és unipoláris) kialakulására. bipoláris örökbefogadók szülei (18% kockázat) az örökbefogadó szülőkhöz képest (7% kockázat). Ez a kockázat a bipoláris örökbefogadók biológiai rokonainál hasonló volt a nem bipoláris örökbefogadók biológiai rokonaihoz. Wender tanulmánya et al 50-ben csak 10 bipoláris proband szerepelt, de hasonló (de nem szignifikáns) tendenciát mutatott a probandák biológiai rokonai tekintetében, hogy nagyobb kockázatnak vannak kitéve az örökbefogadó rokonokhoz képest.


Genetikai leletek

Tekintettel a rendellenesség nagyfokú örökölhetőségére (79–93%) (44), a BD-nek régóta ismert, hogy erős genetikai összetevője van. Mindazonáltal a BD-ben előforduló genetikai rendellenességek természetének megértése meglehetősen nehéznek bizonyult, és a rendellenesség pontos genetikai háttere továbbra sem ismert. Az eddigi bizonyítékok arra utalnak, hogy a BD-t, más neuropszichiátriai rendellenességekhez hasonlóan, nem valószínű, hogy egy vagy akár csak néhány genetikai mutáció okozza. Inkább a BD valószínűleg erős poligén komponenssel (45) rendelkezik, ahol a BD fenotípus számos genetikai tényező eredménye.

Számos különböző módszertanból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a BD kialakulása jelentős genetikai szabályozás alatt áll. Ikervizsgálatok azt mutatják, hogy az egypetéjű ikreknél magasabb a BD konkordancia aránya (38,5–43%), mint a kétpetéjű ikreké (4,5–5,6%) (46–48), és a családvizsgálatok azt mutatják, hogy a BD-s biológiai szülővel örökbe fogadott gyermekeknél nagyobb a relatív kockázata a betegség kialakulásának, mint az örökbefogadott gyermekeknél, akiknek biológiai szülei nem szenvednek BD-ben (4,3 versus 1,3) (49).

Számos különböző módszert alkalmaznak a BD genetikájának megértésére, mint például a kapcsolódási elemzés, a jelölt génasszociációs vizsgálatok és a genom-szerte asszociációs vizsgálatok (GWAS). Egy kapcsolatelemzési vizsgálat során genetikai információkat gyűjtenek a törzskönyvekből, hogy megkíséreljék azonosítani azt a kromoszómális régiót, ahol az érzékenységi gének elhelyezkedhetnek. Számos, a genomban elterjedt markert megvizsgálnak azzal a céllal, hogy azonosítsák azokat a genomiális területeket, amelyek úgy tűnik, öröklődnek a rendellenességgel együtt az egyes családokon belül. Ez a módszertan azonban különösen alkalmas olyan rendellenességek genetikai okainak azonosítására, amelyekben kisszámú gén hozzájárul a rendellenesség családon belüli kialakulásának nagyfokú kockázatához. Mivel úgy tűnik, hogy a BD az esetek többségében nem öröklődik ilyen módon, a BD-ben elvégzett számos kapcsolatelemzési tanulmányból származó bizonyítékok nagyrészt nem meggyőzőek (44, 50, 51).

Genetikai asszociációs tanulmányok

A jelölt génasszociációs vizsgálatok azok, amelyekben egyetlen vagy kis számú, a priori kiválasztott gént vizsgálnak esetekben és kontrollokban. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei általában nem konzisztensek, a BD-ben végzett 487 jelölt génvizsgálat széles körű metaanalízise nem talált olyan géneket, amelyek szignifikánsan összefüggésbe hozhatók a rendellenességgel a többszöri összehasonlítás korrekciója után (52). A jelentős eredmények hiánya azonban módszertani korlátok, például elégtelen mintaméret eredménye lehet. E negatív eredmények ellenére hasznos lehet a jelölt géneket és azok összefüggését a BD diszkrét fenotípusos aspektusaival megvizsgálni, nem pedig a rendellenesség egészével.

A genomszintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) több százezer egynukleotidos polimorfizmus (SNP) egyidejű vizsgálatát jelentik, azzal a céllal, hogy azonosítsák azokat az SNP-ket, amelyek egy csoportban gyakrabban vagy ritkábban fordulnak elő, összehasonlítva a kontrollcsoporttal. Jelenleg körülbelül 12 GWAS-t végeztek BD-ben, és ezek fele azonosított olyan SNP-ket, amelyek szignifikánsan kapcsolódnak a rendellenességhez. A BD-ben eddig elvégzett legnagyobb GWAS két SNP-t azonosított, amelyek az egész genomra kiterjedő statisztikai szignifikanciát értek el: a CACNA1C-t, amely az l-típusú kalciumcsatorna alfa alegységét kódolja, és az ODZ4-et, amely a sejtfelszíni jelátvitelben és a neuronális útkeresésben vesz részt (53). ). A CACNA1C-t egy korábbi GWAS-ban is azonosították (54), ami arra utal, hogy ez az SNP valószínűleg releváns a BD-ben. Az ANK3-at (az ankyrin 3-at kódoló) két BD GWAS-ban is azonosították (54, 55). A BD-vel szignifikánsan összefüggésbe hozható egyéb SNP-k közé tartozik az NCAN (neurocan kódoló) (56), TRPC4AP (57), valamint TRANK3, PTGFR és LMAN2L (55). Nagyobb mintákban történő replikációra lesz szükség ezen eredmények megerősítéséhez, valamint további SNP-k felfedezéséhez, amelyek összefüggésbe hozhatók a BD-vel. Ezeknek az eredményeknek a BD-re való specifikussága nagyrészt ismeretlen, azonban a legújabb kutatások azt sugallják, hogy úgy tűnik, hogy több gén egy sor rendellenességhez kapcsolódik, nem pedig egyetlen rendellenességre. Egy nagyszabású GWAS-ban, amely unipoláris depresszióban, figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban, autizmus spektrum zavarban, BD-ben és skizofréniában szenvedő betegektől vett mintákat tartalmazott, három SNP (többek között a CACNB2, AS3MT és ITIH3 közelében található) mind az öt rendellenességgel társult. (58). Ugyanebben a vizsgálatban a CACNA1B mind a BD-vel, mind a skizofréniával társult (58). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy valószínűleg jelentős genetikai átfedés van a rendellenességek között, valamint olyan genetikai leletek, amelyek a különböző rendellenességekre jellemzőek.

Útvonal elemzés

A BD-vel összefüggésbe hozható SNP-k felfedezése azonban kritikus és izgalmas, az eredményeket nehéz értelmezni, és sok azonosított SNP neurobiológiai jelentősége nem teljesen ismert. A további munka kétségtelenül tisztázza ezeket a megállapításokat, és remélhetőleg olyan folyamatok tisztázásához vezet, amelyek közvetlenül részt vesznek a BD fejlesztésében vagy fenntartásában. Mindeközben a genetikai elemzés legújabb eredményei lehetővé teszik a biológiailag rokon gének teljes útvonalának vizsgálatát. Például a kutatók most megvizsgálhatják azokat a bizonyos géneket, amelyekről ismert, hogy bizonyos biokémiai funkciókban vesznek részt. A BD-ben az első útvonal-elemzési vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy három kalciumcsatorna-alegység (CACNB3, CACNA1D és CACNA1C) gazdagodik, amelyek a feszültségfüggő kalciumcsatorna-aktivitáshoz kapcsolódnak (53). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a bizonyítékkal, hogy az l-típusú kalciumcsatorna-blokkolók hatékonyak a BD kezelésében, tekintettel arra, hogy a CACNA1C és a CACNA1D az agy fő l-típusú alfa alegységeit kódolja. A CACNA1C dúsítása összhangban van a GWAS-vizsgálatok (53) és a posztmortem agyszöveti génexpressziós vizsgálatok (52) adataival is. Egy közelmúltban végzett metaanalízis a BD kockázatához hozzájáruló biológiai utakat vizsgált 4 publikált GWAS-tanulmány segítségével, összesen 5253 BD-beteg és 6874 kontroll esetében. Ezen elemzés alapján 17 jelentős kanonikus útvonalat azonosítottak, amelyek közül 6 mutatott szignifikáns kapcsolatot a BD-vel mind a kezdeti, mind a replikációs adatkészletekben. A hat útvonalat kalciumcsatorna gének, glutamát receptor gének, valamint a második hírvivő rendszerben és a hormonszabályozásban részt vevő gének irányították. Konkrétan a következők voltak: kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) jelzés, szív β-adrenerg jelátvitel, foszfolipáz C (PLC) jelátvitel, glutamát receptor jelátvitel, endotelin 1 jelátvitel és szívhipertrófia jelátvitel (59).

Változások a génexpresszióban

A génexpressziós profilok vizsgálata akár posztmortem agyszövetben, akár élő résztvevők perifériás szövetében lehetővé teszi a BD genetikájának további vizsgálatát. A génexpresszió tanulmányozása során géncsoportokat vizsgálnak, hogy azonosítsák a közös szabályozási mechanizmusokat, valamint a molekuláris, biológiai vagy szerkezeti funkciók közös jellemzőit (60). Az egyik ilyen tanulmány bizonyítékokat közölt az oligodenodrocitákkal kapcsolatos gének (61) csökkenő szabályozására vonatkozóan BD-ben a kontrollokhoz képest, ami összhangban lehet a BD megváltozott fehérállományának neuroimaging bizonyítékával. Ezen túlmenően a BD-ben végzett génexpressziós vizsgálatok a gyulladással és az immunválaszsal összefüggő gének fokozott szabályozásáról számoltak be (60, 62–64) a kontrollokhoz képest. Végül az ilyen tanulmányok bizonyítékot szolgáltattak a mitokondriális funkcióban és az energiaanyagcserében részt vevő gének leszabályozására is (60, 65–67). Ez az utolsó megállapítás összhangban van a kóros mitokondriális működést és a BD-t összekapcsoló több vizsgálati irányból származó bizonyítékokkal, például a mágneses rezonancia spektroszkópiával a BD-ben szenvedő betegek homloklebenyének pH-értéke alacsonyabb, mint az egészséges kontrolloknál (68, 69).

Strukturális genetikai változások

A génexpressziós különbségek azonosítása mellett lehetőség nyílik a BD genetikájának vizsgálatára is a genom szerkezeti elváltozásainak vizsgálatával. Ezek a változások, mint például a kópiaszám-variációk (CNV-k), valószínűleg ritkák, de nagyobb hatást gyakorolnak a BD kialakulásának kockázatára, mint a GWAS által azonosított általános SNP-k. Bár csak néhány tanulmányt végeztek a BD-ben a ritka eltérésekről, a bizonyítékok arra utalnak, hogy a BD-ben szenvedő betegekben a ritka CNV-k feldúsulnak a kontrollokhoz képest (70–72). A jelentett hatások azonban csekélyek, és úgy tűnik, hogy a CNV-k nem játszanak akkora szerepet a BD kialakulásában, mint a skizofrénia vagy az autizmus spektrumzavarok kialakulásában (70), ahol a szerkezeti eltérések nagyobb szerepet játszanak. szerep. Azok a vizsgálatok, amelyek nem egyéneket, hanem családokat vizsgálnak, megvizsgálhatják azon CNV-k arányát, amelyek jelen vannak az egyénben, de egyik szülőben sem. Úgy tűnik, hogy ezek a de novo CNV-k megnövekednek BD-ben (4,3%-os de novo CNV-k aránya BD-ben, szemben a kontrollcsoportok 0,9%-ával), különösen azoknál a betegeknél, akiknél a BD korán jelentkezett (71). Valójában azoknál az egyéneknél, akiknél korán jelentkezett a BD, a de novo CNV-k aránya hasonló volt a skizofréniában szenvedő egyéneknél tapasztalthoz, amely rendellenességről ismert, hogy az ilyen strukturális eltérések nagyobb terhet jelentenek (71).

Epigenetika

A gének tanulmányozása mellett a kutatók újabban elkezdték vizsgálni az epigenetikát, vagy a génexpresszió szabályozását, ami gyakran a gének és a környezet közötti komplex kölcsönhatást foglalja magában. Az epigenetikai munkák nagy részét nem humán állatokon végezték, bár néhány előzetes humán vizsgálatot is végeztek a BD számos kulcsfontosságú epigenetikai folyamatának vizsgálatára. Ezen folyamatok egyike, a kromatin remodelling arra utal, hogy a géntranszkripciót a kromatinon, a DNS komplexén és a kapcsolódó hisztonfehérjéken belüli változások révén lehet szabályozni. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a hangulati zavarokkal küzdő emberek kromatinszintje megváltozik (73, 74) az egészséges kontrollokhoz képest. Nehéz azonban a kromatin átalakulását emberekben tanulmányozni, mivel az ilyen módosítások nagyon érzékenyek a tapasztalatok változásaira, és időben jelentősen változnak. Jelenleg nincs mód a kromatin in vivo módosulásának közvetlen értékelésére az agyban emberben, inkább a halál utáni agyszöveten vagy a perifériás sejteken végeztek vizsgálatokat.

A BD-ben számos tanulmány vizsgálta hiszton-dezacetilázok (HDACs), olyan enzimek, amelyek szerves részét képezik a kromatin átalakításának, mivel hajlamosak elnyomni a transzkripciót (75–77). Egy ilyen tanulmány több expressziójának csökkenését találta HDACs súlyos depressziós rendellenességben vagy BD-ben szenvedő betegeknél egy depressziós epizód alatt, és nem találtak különbséget ezekben az expressziós szintekben az affektív remisszió időszakában (73). Egy tanulmány 11 különböző típusú kifejezésről HDACs azt találta, hogy a BD-ben szenvedő betegek fokozott expressziót mutattak HDAC4 mRNS egy depressziós epizód alatt, és a expresszió csökkenése HDAC6 és HDAC8 mRNS mind a depressziós, mind a remitt állapotban (74). Bár ezeknek a HDAC-elváltozásoknak a különös biológiai vagy viselkedésbeli jelentősége jelenleg nem ismert, bizonyíték van arra, hogy a HDAC-expresszió rendellenességei számos hangulati és kognitív fenotípushoz kapcsolódnak (78). Ezen túlmenően, a hangulatstabilizáló valproát, a BD első vonalbeli kezelése, úgy tűnik, hogy HDAC-gátlóként hat, ami tovább befolyásolja az epigenetikai tényezőket a BD neurobiológiájában, és arra utal, hogy új kezelések születhetnek, amelyek a HDAC-ket és más, a kromatin átalakulásával kapcsolatos tényezőket célozzák meg. 79).

A HDAC csak egy a sok epigenetikai tényező közül, amelyek valószínűleg kritikus jelentőséggel bírnak a hangulatzavar tüneteinek kialakulásában és fenntartásában, és az ezen a területen végzett kutatások viszonylag újak. Az epigenetikai célpontok ígéretes útnak tűnnek az új terápiás szerek kifejlesztésében és talán a személyre szabott orvoslás alkalmazásában a BD kezelésében.


A bipoláris zavar alapvető biológiájának megértése

A tudósok tudják, hogy a bipoláris zavarnak erős genetikai összetevője van, de rendkívül nehéz dolguk volt az ezt okozó gének azonosításával. Ezért a betegség genetikai okainak jobb megértése érdekében az UCLA kutatói új megközelítést próbáltak ki.

Ahelyett, hogy csak egy standard klinikai interjút használtak volna annak megállapítására, hogy az egyének megfelelnek-e a bipoláris zavar klinikai diagnózisának kritériumainak, a kutatók egyesítették az agyi képalkotásból, kognitív tesztekből, valamint egy sor temperamentum- és viselkedésmérésből származó eredményeket. Using the new method, UCLA investigators — working with collaborators from UC San Francisco, Colombia's University of Antioquia and the University of Costa Rica — identified about 50 brain and behavioral measures that are both under strong genetic control and associated with bipolar disorder. Their discoveries could be a major step toward identifying the specific genes that contribute to the illness.

The results are published in the Feb. 12 edition of the journal JAMA Psychiatry.

A severe mental illness that affects about 1 to 2 percent of the population, bipolar disorder causes unusual shifts in mood and energy, and it interferes with the ability to carry out everyday tasks. Those with the disorder can experience tremendous highs and extreme lows — to the point of not wanting to get out of bed when they're feeling down. The genetic causes of bipolar disorder are highly complex and likely involve many different genes, said Carrie Bearden, a senior author of the study and an associate professor of psychiatry and psychology at the UCLA Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior.

"The field of psychiatric genetics has long struggled to find an effective approach to begin dissecting the genetic basis of bipolar disorder," Bearden said. "This is an innovative approach to identifying genetically influenced brain and behavioral measures that are more closely tied to the underlying biology of bipolar disorder than the clinical symptoms alone are."

The researchers assessed 738 adults, 181 of whom have severe bipolar disorder. They used high-resolution 3-D images of the brain, questionnaires evaluating temperament and personality traits of individuals diagnosed with bipolar disorder and their non-bipolar relatives, and an extensive battery of cognitive tests assessing long-term memory, attention, inhibitory control and other neurocognitive abilities.

Approximately 50 of these measures showed strong evidence of being influenced by genetics. Particularly interesting was the discovery that the thickness of the gray matter in the brain's temporal and prefrontal regions — the structures that are critical for language and for higher-order cognitive functions like self-control and problem-solving — were the most promising candidate traits for genetic mapping, based on both their strong genetic basis and association with the disease.

"These findings are really just the first step in getting us a little closer to the roots of bipolar disorder," Bearden said. "What was really exciting about this project was that we were able to collect the most extensive set of traits associated with bipolar disorder ever assessed within any study sample. These data will be a really valuable resource for the field."

The individuals assessed in this study are members of large families living in Costa Rica's central valley and Antioquia, Colombia. The families were founded by European and native Amerindian populations about 400 years ago and have a very high incidence of bipolar disorder. The groups were chosen because they have remained fairly isolated since their founding and their genetics are therefore simpler for scientists to study than those of general populations.

The fact that the findings aligned so closely with those of previous, smaller studies in other populations was surprising even to the scientists, given the subjects' unique genetic background and living environments.

"This suggests that even if the specific genetic variants we identify may be unique to this population, the biological pathways they disrupt are likely to also influence disease risk in other populations," Bearden said.

The researchers' next step is to use the genomic data they collected from the families — including full genome sequences and gene expression data— to begin identifying the specific genes that contribute to risk for bipolar disorder. The researchers also plan to extend their investigation into the children and teens in these families. They hypothesize that many of the bipolar-related brain and behavioral differences found in adults with bipolar disorder had their origins in adolescent neurodevelopment.

The study's other authors include Dr. Nelson Freimer, a UCLA professor of psychiatry and director of the UCLA Center for Neurobehavioral Genetics, and Scott Fears, assistant professor in the Center for Neurobehavioral Genetics. Please see the paper for a full list of co-authors. The research was supported by National Institute of Health grants R01MH075007, R01MH095454, P30NS062691, K23MH074644-01 and K08MH086786, and by Colciencias (Colombia's Administrative Department of Science, Technology and Innovation) and the Committee for the Development of Research (CODI) at Colombia's University of Antioquia.

The Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior is an interdisciplinary research and education institute devoted to the understanding of complex human behavior, including the genetic, biological, behavioral and sociocultural underpinnings of normal behavior, and the causes and consequences of neuropsychiatric disorders. In addition to conducting fundamental research, the institute faculty seeks to develop effective strategies for prevention and treatment of neurological, psychiatric and behavioral disorder, including improvement in access to mental health services and the shaping of national health policy.


Largest Genetic Study of Bipolar Disorder Identifies 64 Regions of the Genome That Increase Risk for the Condition

In the largest genetic study of bipolar disorder to date, researchers have identified 64 regions of the genome containing DNA variations that increase the risk of bipolar disorder – more than double the number previously identified.

The research team also found overlap in the genetic bases of bipolar disorder and other psychiatric disorders. Furthermore, the study supports the role of sleep habits, alcohol, and substance usage in the development of bipolar disorder, although further research is needed to confirm these findings. The study results are published May 17 in Természetgenetika.

Bipolar disorder, a complex psychiatric disorder characterized by recurrent episodes of severely high and low mood, affects an estimated 40 to 50 million people worldwide. It typically begins in young adulthood, often takes a chronic course, and carries an increased risk of suicide, making it a major public health concern and cause of global disability.

To help elucidate the underlying biology of bipolar disorder, an international team of scientists from within the Psychiatric Genomics Consortium conducted a genome-wide association study. This means they scanned the DNA of lots of people, looking for genetic markers that were more common in those who had bipolar disorder. This involved scanning more than 7.5 million common variations in the DNA sequence of nearly 415,000 people, more than 40,000 of whom had bipolar disorder. The study identified 64 regions of the genome that contain DNA variations that increase the risk of bipolar disorder.

“It is well-established that bipolar disorder has a substantial genetic basis and identifying DNA variations that increase risk can yield insights into the condition’s underlying biology,” says Niamh Mullins, PhD, Assistant Professor of Psychiatric Genomics at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai and lead author of the paper. “Our study found DNA variations involved in brain cell communication and calcium signaling that increase risk of bipolar disorder.

The findings suggest that drugs, such as calcium channel blockers that are already used for the treatment of high blood pressure and other conditions of the circulatory system, could be investigated as potential treatments for bipolar disorder, yet it’s important to note that future research to directly assess whether these medications are effective is essential.”

The study also found overlap in the genetic basis of bipolar disorder and that of other psychiatric disorders and confirmed the existence of partially genetically distinct subtypes of the disorder. Specifically, they found that bipolar I disorder shows a strong genetic similarity with schizophrenia and bipolar II disorder is more genetically similar to major depression.

“This research would not have been possible without the collaborative efforts of scientists worldwide that enabled the study of hundreds of thousands of DNA sequences,” said Ole Andreassen, MD, PhD, Professor of Psychiatry, Institute of Clinical Medicine, and Oslo University Hospital and senior author of the paper. “Through this work, we prioritized some specific genes and DNA variations which can now be followed up in laboratory experiments to better understand the biological mechanisms through which they act to increase risk of bipolar disorder.”

The biological insights gained from this research could ultimately lead to the development of new and improved treatments or precision medicine approaches to stratify patients at high genetic risk who may benefit from targeted treatment or intervention strategies. Understanding causal risk could aid clinical decision-making in the prevention or management of the illness. Future genetic studies in larger and more diverse populations are now needed to pinpoint the genes relevant to risk of bipolar disorder in other areas of the genome.

The Psychiatric Genomics Consortium (PGC) is an international consortium of scientists dedicated to studying the genetic basis of psychiatric disorders and includes over 800 researchers, from more than 150 institutions from over 40 countries.


Nézd meg a videót: Bipoláris zavar - Vendég: Dr. Tolvay Katalin, pszichiáter (Június 2022).


Hozzászólások:

  1. Graham

    It is understood in two ways as

  2. Montel

    Elnézést kérek, de ez nem feltétlenül közeledik hozzám. Ki más, mit kérhet?

  3. Quintin

    Ilyen egyedi mondatra gondolsz?



Írj egy üzenetet