Információ

5E: Új módszerek a gyógyszerfejlesztésben – Biológia

5E: Új módszerek a gyógyszerfejlesztésben – Biológia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Tanulási célok

  • írja le a gyógyszerek tervezésére használt alábbi módszerek alapját:
    1. kombinatorikus gyógyszerfejlesztés
    2. számítógéppel segített tervezés
    3. in situ kattintás kémia
  • specifikusan célzott gyógyszereket ír le
    1. fehérjék
    2. DNS
    3. RNS
  • írja le a gyógyszerek előnyeit, amelyek
    1. mutivalensek
    2. zavar egyensúly

A nehézség nem az új elképzelésekben rejlik, hanem abban, hogy meneküljünk a régiek elől, amelyek elménk minden szegletébe belenyúlnak azok számára, akiket a legtöbben úgy neveltek, mint ahogyan eddig is voltunk. - John Maynard Keynes


Bioinformatikai megközelítések az új gyógyszerek felfedezéséhez: áttekintés

A bakteriális fertőzések hosszan tartó antibiotikum-kezelése magas szintű antibiotikum-rezisztenciát eredményezett. Kezdetben a baktériumok érzékenyek az antibiotikumokra, de fokozatosan rezisztenciát alakítanak ki. Az ilyen gyógyszerrezisztens baktériumok kezelése továbbra is nehéz, sőt lehetetlen. Ezért hatékony gyógyszerek kifejlesztésére van szükség a bakteriális kórokozók ellen. A gyógyszerkutatási folyamat időigényes, költséges és munkaigényes. A hagyományosan elérhető gyógyszerkutatási folyamat a célpont, valamint a legígéretesebb gyógyszermolekula azonosításával kezdődik, majd ennek optimalizálásával, in vitro, in vivo és preklinikai vizsgálatok során eldöntik, hogy a vegyület képes-e gyógyszermolekulaként kell kifejleszteni. A gyógyszerkutatás, a gyógyszerfejlesztés és a kereskedelmi forgalomba hozatal bonyolult folyamatok. E problémák némelyikének leküzdésére számos számítási eszköz áll rendelkezésre az új gyógyszerek felfedezéséhez, amelyek költséghatékonyak és kevésbé időigényesek lehetnek. Az in-silico megközelítések több százezerről több tízezerre csökkenthetik a potenciális vegyületek számát, amelyeket a gyógyszerfelfedezés céljából lehetne tanulmányozni, és ez időt, pénzt és emberi erőforrásokat takarít meg. Áttekintésünk az új gyógyszerkutatási folyamatokban alkalmazott különféle számítási módszerekről szól.

Kulcsszavak: Gyógyszerkutatás Molekuláris dokkolás Molekuláris modellezés antibiotikum rezisztencia bakteriális fertőzések.


Rákellenes gyógyszerek tervezése és felfedezése

Ez a legújabb munka az új rákellenes szerek tervezésének végső információs forrása, a kis molekulákra helyezve a hangsúlyt. Ez a legújabb munka az emberi genom és a rákgenomikai projektek közelmúltbeli figyelemre méltó sikereit fedi le. Ezek az előrelépések információkat szolgáltattak a specifikus rákos megbetegedések célpontjairól, amelyek hatékony gyógyszerekhez vezetnek legalább néhány gyakori szolid daganat esetében. Egyedülálló részek ismertetik a rákgyógyszerek fejlesztésének alapvető alapelveit, és gyakorlati bevezetést nyújtanak a gyógyszertervezés modern módszereibe. A széles közönséget megszólító, kiváló referencia a rákbiológia és -gyógyászat iránt érdeklődő transzlációs kutatóknak, valamint a gyógyszerész-, gyógyszerész-, vagy az orvosi és biológiai kémia hallgatóinak és az onkológiai lehetőségeket kereső klinikusoknak.

Ez a legújabb munka az új rákellenes szerek tervezésének végső információs forrása, a kis molekulákra helyezve a hangsúlyt. Ez a legújabb munka az emberi genom és a rákgenomikai projektek közelmúltbeli figyelemre méltó sikereit fedi le. Ezek az előrelépések információkat szolgáltattak a specifikus rákos megbetegedések célpontjairól, amelyek hatékony gyógyszerekhez vezetnek legalább néhány gyakori szolid daganat esetében. Egyedülálló részek ismertetik a rákgyógyszerek fejlesztésének alapvető alapelveit, és gyakorlati bevezetést nyújtanak a gyógyszertervezés modern módszereibe. A széles közönség számára vonzó ez a kiváló referencia a rákbiológia és -gyógyászat iránt érdeklődő transzlációs kutatók, valamint a gyógyszerész, farmakológia vagy az orvosi és biológiai kémia szakos hallgatói és az onkológiai lehetőségeket kereső klinikusok számára.

Főbb jellemzők

* Mind a jelenleg elérhető, mind a fejlesztés alatt álló gyógyszerekre vonatkozik
* Klinikai perspektívát nyújt az új rákellenes szerek vizsgálatairól
* Esettörténetek felhasználásával kábítószer-felfedezési példákat mutat be

* Mind a jelenleg elérhető, mind a fejlesztés alatt álló gyógyszerekre vonatkozik
* Klinikai perspektívát nyújt az új rákellenes szerek vizsgálatairól
* Esettörténetek felhasználásával kábítószer-felfedezési példákat mutat be


Absztrakt

Az elmúlt évtizedekben nagy sikerek voltak tanúi, néhány új technikát és stratégiát széles körben alkalmaztak a gyógyszerkutatásban. Ebben az ütemtervben számos reprezentatív technikát és stratégiát emelnek ki, amelyek bemutatják a legutóbbi előrelépéseket. (A) Egy DOX protokollt fejlesztettek ki a fehérje-ligandum kötési szerkezet pontos előrejelzésére, amelyben az első elvi módszert alkalmazták a kötési pozíciók rangsorolására. A kristályszerkezetekkel szembeni validálás azt találta, hogy a DOX előrejelzés lenyűgöző, 99%-os sikerarányt ért el, ami jelentős javulást jelez a molekuláris dokkolási módszerhez képest. (B) A virtuális célprofilozás egy vegyületközpontú stratégia, amely lehetővé teszi a vegyületek különböző célpontok elleni lekérdezésének párhuzamos megvalósítását egyetlen képernyőn, amelyet a találatok/leadek azonosítására, a gyógyszer-áthelyezésre és a hatásmechanizmus-vizsgálatokra alkalmaztak. Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a virtuális célprofilalkotás jelenlegi és kialakulóban lévő módszereit. (C) A betegségek kezelésére szolgáló célzott autofágiával kapcsolatos kutatások biztató eredményeket értek el. Az autofágia és a betegségek összetettsége miatt azonban kísérleti és in silico A módszereket a teljes folyamat során szinergikusan kell végrehajtani. Ez a rész arra összpontosít in silico az autofágiakutatásban alkalmazott módszerek a gyógyászati ​​kutatásban való felhasználásuk elősegítésére. (D) A hiszton-dezacetilázok (HDAC) fontos szerepet játszanak különböző biológiai funkciókban a lizin-maradékok dezacetilezésén keresztül. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a HDAC-k, amelyek alacsony deacetiláz aktivitással rendelkeznek, hatékonyabb zsírsav-aciláz aktivitást mutattak. Itt áttekintjük a HDAC-k zsír-aciláz aktivitását, és példákat írunk le az izoforma szelektív HDAC-inhibitor tervezésére. (E) Az FDA jóváhagyása három kináz allosztérikus gátlónak és néhány másiknak, amelyek klinikai vizsgálatba kezdenek, jelentős érdeklődést váltott ki ezen a célzott gyógyszerkutatási területen. (F) A gyógyszerrezisztencia leküzdésére szolgáló új vírusellenes szerek szerkezet-alapú tervezésében a közelmúltban elért eredményeket tekintik át. (G) Mivel a nitrogén-monoxid (NO) a koncentrációjától függően fejti ki rákellenes hatását, kívánatos a NO optimális szintje a rákos sejtekben. Ebben a mini áttekintésben röviden ismertetjük a csoportunk által az NO-alapú rákellenes szerek kutatásában elért közelmúltbeli eredményeket, és bemutatunk néhány véleményt ezen szerek jövőbeni fejlesztéséről. (H) A fotoaktivációs stratégiák területét alaposan kifejlesztették a kémiai és biológiai folyamatok fénnyel történő szabályozására. Ez az áttekintés összefoglalja és betekintést nyújt a fotoaktiválható molekulák, köztük a fotoaktiválható ketrecbe zárt prodrugok és a fénykapcsolható molekulák megértésében elért legújabb kutatási eredményekbe.


A tanulók felhatalmazása: Az 5E modell magyarázata

Azok a tanárok, akik be tudják építeni az 5E-modellhez hasonló oktatási modelleket az osztálytermeikbe, aktív részvétellel segítik a tanulókat erős tudásalap kialakításában.

Az oktatási modell kiválasztásakor a tanárok olyan stratégiákat keresnek, amelyek segítenek a tanulóknak az új fogalmak teljes megértésében. Céljuk, hogy bevonják a tanulókat, motiválják őket a tanulásra, és készségfejlesztésre irányítják őket. Ennek egyik módja a kutatáson alapuló megközelítések beépítése, mint például az 5E modell, amely az aktív tanuláson alapul.

A kutatások azt sugallják, hogy az eseményeknek van egy meghatározott sorrendje, amely megkönnyíti a tanulást, amelyet tanulási ciklusnak neveznek. J. Myron Atkin és Robert Karplus oktatók 1962-ben azzal érveltek, hogy a hatékony tanulási ciklus három kulcselemet foglal magában: a feltárást, a kifejezés bevezetését és a koncepció alkalmazását. „Sémájukban a feltárás lehetővé tette a tanulók számára, hogy érdeklődjenek a szóban forgó tárgy iránt, kérdéseket tegyenek fel, és azonosítsák azokat a pontokat, amelyekben elégedetlenek a jelenlegi tudásukkal. Új ötletek és kifejezések bevezetése következett, elsősorban az oktató által, de az oktató és a hallgatók is megtárgyalták őket. Végül a koncepcióalkalmazás lehetőséget biztosított a tanulóknak arra, hogy az osztálytermen belül alkalmazzák új ötleteiket, újszerű kontextusokban próbálják ki új értelmezéseiket, és értékeljék megértésük teljességét” – állítja Kimberly D. Tanner a „Order Matters: Using the 5E modell a tanítás és az emberek tanulásának összehangolására.”


Embrionális fejlődés edényben

A legújabb tanulmányok, amelyek célja, hogy specifikus differenciált sejteket állítsanak elő ESC-kből vagy iPSC-kből, Wichterle és munkatársai [12] által felállított elvet követték, és megpróbálták összefoglalni az embrionális fejlődést sejtkultúrában. Ennek a megközelítésnek a lényege az a felismerés, hogy az embrionális fejlődés lépések sorozataként megy végbe, és a többpotenciális kapacitással rendelkező sejtek egyre inkább differenciálódnak (1. ábra). A siker azonban még ezzel az elismeréssel is felvértezve némileg vegyes.

A sejtdifferenciálódás szabályozásának legelterjedtebb megközelítése a sejtek koaxálásán alapul a differenciálódás szekvenciális szakaszain keresztül.. A felső séma általános, és bármilyen cellatípusra alkalmazható. Az alsó paradigma az, amely hasnyálmirigy β-sejtek előállítására használható, és Chen munkájából származik. et al. [43]. DE, definitív endoderma EP, endokrin progenitor PP, hasnyálmirigy progenitor.

Tanulságos példa Kattman és munkatársai [27], akik egy nagyon alapos tanulmányt tettek közzé, amelyben leírják a szívizomsejtek ESC-kből és iPSC-kből történő előállításának protokollját, amelyben szekvenciálisan hozzáadták a szívizom megjelenésében fontos morfogén tényezőket. Hangsúlyozták néhány általános következtetést: (a) minden differenciálási eljárás első lépésének, a megfelelő csíraréteg indukciójának hatékonyan kell megtörténnie (b) a fejlődés különböző stádiumainak kvantitatív markerei hasznosak (c) az aktiválás vagy gátlás időzítése A különböző morfogén útvonalak vizsgálata kritikus fontosságú, különös tekintettel arra, hogy ugyanaz az útvonal különböző időpontokban stimuláló vagy gátló hatást fejthet ki, és (d) az indukáló faktorok koncentrációját gondosan ellenőrizni kell. Ez a munka lényegében megerősíti, hogy az embrió összetett környezete legalább bizonyos mértékig reprodukálható. A szerzők azonban arra is rámutattak, hogy jelentős eltérések vannak a különböző sejtvonalak között, így előfordulhat, hogy a protokollokat mindegyikhez kell szabni, talán azért, mert az egyes vonalak változó mennyiségű saját indukáló faktort állíthatnak elő. Ez jelentős akadály lenne, ha több tíz vagy több száz betegvonalból kellene szívizomsejteket előállítani gyógyszertoxicitási vizsgálathoz. Így ennek a változékonyságnak a felülbírálására szolgáló mód megtalálása értékes előrelépés lenne.

Studer és munkatársai [28] ismét egy analóg stratégiát alkalmazva olyan módszereket dolgoztak ki, amelyekkel hatékonyan lehet előállítani bizonyos típusú neuronokat. Fontos, hogy kényelmes módszert vezettek be a korai neurális indukció szabályozására a standard feeder rétegek nélkül növesztett humán ESC-k TGF-β és csontmorfogenetikus fehérje (BMP) jelátviteli inhibitorokkal történő kezelésével [28]. Ez a csoport a továbbiakban bemutatta ennek a technikának a hasznosságát dopaminerg neuronok és motoros neuronok létrehozásában. A későbbi vizsgálatok megerősítették, hogy hasznos lehet olyan sokféle sejttípus származtatásában, mint az idegi gerinc [29] és a padlólemez [30].


Gyógyszerek fejlesztése

Drog lehet véletlenül fedezték fel, például egy másik terület kutatása során. Köztudott, hogy Alexander Fleming véletlenül fedezte fel a Penicillint, mert rendetlen laboratóriumot tartott a Staphylococcusok tulajdonságainak vizsgálata közben.

Sok ember (a WHO szerint a világ lakosságának 80%-a) támaszkodik hagyományos gyógyszerek és gyógyszerek. Ez különösen igaz a gazdaságilag kevésbé fejlett országokban, ahol kevesebb a tudás vagy a pénz a modern drogok használatára.

Néhány modern gyógyszer az hagyományosan használtból származik azok. Hippokratész például fűzfakéreg-kivonatot használt a fájdalom enyhítésére, és a középkor óta használnak hasonló kivonatot Nagy-Britanniában. A hatóanyagot később izolálták, és jelenleg az aszpirinben használják.

A kábítószereket felfedezheti és fejlesztheti a vadon élő állatok megfigyelése. Sok állatokat használjon gyógyszereket, hogy megvédje őket a betegségektől. Egyes madarak például gyógylevelekkel bélelik ki fészküket fiókáik védelme érdekében, egyes prémes állatok pedig citrusolajokat használnak rovarirtó és fertőtlenítő szerként.

Nagyon sok modern gyógyszert fejlesztettek ki, megnézve növények, különösen trópusi növények miattuk nagy változatosság. kémiai ujjlenyomat technológiát használják hatékonyabban szűrik a vegyszereket természetes gyógyászati ​​tulajdonságaik miatt.

A közelmúltban végzett kutatások nagy része arra koncentrált Genetika. Biológusok például azt kutatják, hogy a Streptomyces, az elmúlt 50 évben az új gyógyszerek fő forrása, hogyan kódolja az általa előállított gyógyszereket.

A biológusok azt is megvizsgálják, hogy mennyire patogén mikroorganizmusok kölcsönhatásba lépnek az emberi sejtekkel. Ha megvizsgáljuk egy adott kórokozó által használt sejtreceptor helyeket, például az azt termelő aminosavak sorrendjét, olyan gyógyszereket lehet kifejleszteni, amelyek blokkolják ezt a receptorhelyet.

A genetika további segítséget jelenthet összehasonlítva az Emberi genom például egy növényéval. Ennek során új, az embereket segítő gyógyszert lehet kifejleszteni.


Analitikai kémia gyógyszerek felfedezéséhez és fejlesztéséhez

Az elmúlt években a „gyógyszerészeti analízis” nagy hasznot húzott az elválasztástudományok különböző technológiai fejlesztéseiből, a folyadékkromatográfiával párosuló modern lágy impakt tömegspektrometriás módszerekből, valamint a molekuláris felismeréshez használt bioanalitikai eszközökből, mint például az antitestek és nukleinsavpróbák. A gyógyszerelemzés molekuláris biológián alapuló analitikai módszerei lehetővé tették az új gyógyszerjelölt molekulák automatizált, nagy áteresztőképességű szűrését.

Az átfogó gyógyszerfejlesztési folyamat robusztus, pontos analitikai módszereket igényel, amelyek támogatják a folyamat minden szakaszát: a preklinikai vizsgálatoktól a gyógyszerformálásig, a tisztaság értékeléséig és a klinikai vizsgálatokig.

A szigorú minőség-ellenőrzési szabályok ösztönözték új bioanalízis-koncepciók és ezeknek a követelményeknek megfelelő műszerek kifejlesztését.

A gyógyszerészeti elemzés multidiszciplináris analitikai megközelítést foglal magában a sejtalapú vizsgálattól a kifinomult spektroszkópiai technológiákig, mindegyiknek kielégítenie kell a gyógyszerkutatási igényeket az egyszerű szerves molekuláktól a gyógyszerjelöltként használt funkcionális fehérjékig.

Jelen számban a gyógyszerkutatás és -elemzés, valamint a minőség-ellenőrzés korszerű analitikai megközelítéseiből válogattunk. Ez a speciális szám három részre oszlik: gyógyszerelemzés, minőségbiztosítás és gyógyszerkutatás.

A szám első része a fő analitikai technikák gyógyszerészeti elemzési alkalmazásaival foglalkozik. Néhány ígéretes technika, köztük a nagy teljesítményű folyadékkromatográfia, tömegspektrometria, kapilláris elektroforézis, rezgésspektroszkópia (infravörös és Raman), röntgendiffraktometria és hiperspektrális képalkotási technikák fő előnyei és kritikus kérdései kiemelésre kerülnek.

Emellett a gyógyszer plazmafehérjékhez való kötődési képességének becslése is döntő kérdés a gyógyszerkutatás korai szakaszában, valamint a klinikai gyakorlatban. Megvitatják azokat a választott módszereket, amelyek segítségével teljes képet kaphatunk ezekről a kötési mechanizmusokról, valamint az új megközelítésekről.

Figyelmet fordítanak a gyógyszerhamisítás problémájára is, a becslések szerint világszerte a gyógyszerek 10%-a valószínűleg hamis, és a hamisított gyógyszerek felderítése kihívást jelent a közegészségügyi biztonság szempontjából. Emellett fontos és kihívást jelentő hatósági feladattá vált az internetes gyógyszertárak minőségének ellenőrzése és biztosítása. Ezt a szempontot a rendelkezésre álló analitikai eszközökkel együtt vizsgáljuk az interneten keresztül vásárolt gyógyszerkészítmények fizikai-kémiai tulajdonságainak meghatározásához. Emellett szóba kerül a proteomika megvalósíthatósága a transzfúziós gyógyászat minőség-ellenőrzési folyamataiban.

Rövid áttekintést adunk a jelenlegi gyógyszerészeti jó gyártási gyakorlatok és folyamatelemzési technológiai koncepciók fejlődéséről, valamint áttekintést adunk a gyógyszeriparban való alkalmazásukról.

A lapszám utolsó része a gyógyszerkutatási folyamat főbb analitikai kihívásait tárgyalja, különös tekintettel a cirkuláris dikroizmus és a bioanalitikai eszközök használatára. Különösen a fluoreszcencia és biolumineszcencia-rezonancia energiatranszfer alkalmazását G-fehérje-kapcsolt receptorok esetében vizsgálják kritikusan a kalcium-képalkotáson alapuló módszerekkel együtt.

A különszám nagy részét a sejtalapú megközelítéseknek szentelik, amelyek egyre nagyobb szerepet játszanak a kábítószer-szűrési rutinokban. Valójában a sejtalapú vizsgálatok a prediktivitás, az automatizálás, a multiplexelés és a miniatürizálás sajátos előnyeinek köszönhetően vonzó eszközöknek tűnnek a gyógyszerkutatási folyamat korai szakaszában támasztott magas követelményekhez.

Ezenkívül az egysejt-elemzés alapvető eszközzé válik a sejt-sejt variabilitás megértésében. A következő generációs farmakológiai szűréshez, prediktív toxikológiához és klinikai onkológiához szükséges innovatív mikrofluidikai technológiákat is tárgyalják, valamint analitikai perspektívát adnak a mikrofluidika hatásáról a kóros folyamatokban részt vevő biomakromolekulák kimutatására és jellemzésére.

Aldo Roda a Bolognai Egyetem Alma Mater Studiorum analitikai kémia professzora. Kutatási tevékenysége a bioanalitikai kémiával és biokémilumineszcenciával, a bioszenzorokkal, a gyógyszeranalízissel és a proteomikai bioanalitikai tömegspektrometriával kapcsolatos témákat öleli fel.

Több mint 400 publikációt és könyvfejezetet írt nemzetközi folyóiratokban az analitikai kémia, biokémia, fiziológia, orvosi kémia és klinikai kémia területén, valamint több mint 25 nemzetközi szabadalmat írt új epesavakra és antioxidáns gyógyszerekre, új analitikai eszközökre és bioszenzorokra vonatkozóan. , és új luciferázok.

Ő a szerkesztője Analitikai és bioanalitikai kémia és Lumineszcencia: The Journal of Biological and Chemical Luminescencia. Tanácsos a Nemzetközi Biolumineszcencia és Kemilumineszcencia Társaság (ISBC) Tanácsadó Testületében, tagja az Accademia delle Scienze dell'Istituto di Bologna-nak, valamint az Istituto Nazionale di Biostrutture e Biosistemi (INBB) tanácsos testületének tagja. biotechnológia.


Nézd meg a videót: The Sanger Method of DNA Sequencing (Lehet 2022).