Információ

Mi a dendrites sejt funkciója az immunitásban?

Mi a dendrites sejt funkciója az immunitásban?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Érdekel, hogy a dendritikus sejtek hogyan mutatnak be antigéneket a segítő T-sejteknek? Érdekelnek még a dendrites sejt és a helper T-sejt közötti molekuláris hatások a helper T-sejt aktiválása során? Milyen funkciót lát el a T-sejtben lévő homing receptor?


A dendritikus sejtek úgynevezett professzionális antigénprezentáló sejtek (APC), amint azt Sleepes a megjegyzés rovatban felhívta a figyelmet. Mind az MHC-I, mind az MHC-II receptorokat expresszálják sejtfelszínükön, amelyeken kis peptideket mutatnak be. Ezek a kis peptidek saját emésztett fehérjékből (MHC-I) vagy olyan antigénekből származnak, amelyeket fagocitált vagy receptor közvetített endocitózis (MHC-II) vett fel. A T-sejtek aktiválásához szükséges kostimuláló molekulákat is expresszálnak (pl. CD80/CD86).

forrás: http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM2_09/S1462399400002143sup004.htm

Amint a fenti képen látható, a T-sejt aktiválásához két különböző jelre van szükség: egy antigén felismerésére és egy kostimuláló jelre.

forrás: http://www.mhhe.com/biosci/ap/dynamichuman2/content/gifs/0158.gif">Immunol Cell Biol. 1997 Jun;75(3):223-30. A dendrites sejtek szerepe a T-ben sejtaktiválás Ni K1, O'Neill HC.


Dendritikus sejtek

A csontvelő prekurzoraiból származik, dendritikus sejtek (DC) professzionális antigénprezentáló sejtek, amelyek jellemzően a nyálkahártyában, a bőrben és a limfoid szövetekben találhatók.

Antigénprezentáló sejtekként ezek a sejtek elsősorban az antigén feldolgozásában vesznek részt, mielőtt bemutatnák őket a T-sejteknek, hogy aktiválják az immunválaszt.

Míg a dendritikus sejtek központi szerepet játszanak a naiv T-sejtek és a kapcsolódó immunológiai válaszok aktiválásában, elősegítik az immuntoleranciát a saját antigénekkel szemben, így megakadályozzák az autoimmun betegségek kialakulását.

Emberekben és más állatokban számos dendritikus sejtet azonosítottak és a következő kategóriákba soroltak be:

  • Hagyományos dendritikus sejtek (cDC)
  • Plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC-k)
  • Monocita eredetű dendritikus sejtek – Gyakran használják a rák immunterápiájában

* A dendrites sejtek elnevezése annak a ténynek köszönhető, hogy ezeknek a sejteknek hosszú ágaik/nyúlványaik vannak, amelyek hasonlítanak a dendritekre (idegsejtek kiterjesztései).


A dendritesejtes részhalmazok és a tumor mikrokörnyezete

A tumor mikrokörnyezet (TME) elősegíti az egyenáramú diszfunkcionális működést olyan faktorok felszabadulásával, amelyek gátolják vagy visszafordítják a DC érését és működését. A tumorba infiltráló DC kulcsfontosságú funkciója az immunogén antigének internalizálása és bemutatása a T-sejteknek, különösen a CD8+ T-sejteknek az antigén-kereszt-prezentációnak nevezett folyamaton keresztül. Az MHC-t és a CD80, CD86 és CD40 kostimuláló molekulákat felerősítő DC érési eseményekkel kombinálva ez a folyamat a T-sejt-antigén-specifikus választ irányítja. A csecsemőmirigy fejlődése során a gazdasejt antigénjeit megcélzó T-sejtek eliminációja miatt a tumorban lévő immundomináns T-sejt-klónok általában reagálnak azokra a közös antigénekre (több daganattípusnál gyakori), amelyek gyakran „megváltoztattak”. vagy a rosszindulatú átalakulás során fellépő spontán mutációkból származó neo-antigének. [1] A DC-k általi T-sejt-aktiváció további csillapítása érdekében a TME-ben több elnyomó jel keletkezik. Ezek közé tartoznak a szekretált gyulladásgátló mediátorok, mint például a VEGF, CSF-1, IL-6 és IL-10. [2] Ezenkívül a TME hipoxiás természete gátolja a DC funkciót. [3] Ezek a jelek együttesen fokozzák a PD-L1 expresszióját, megakadályozzák az érést, gátolják a gyulladást elősegítő citokintermelést, és blokkolják az antigén-kereszt-prezentációt a DC-kben.

Egereken a kutatások különböző tumorba infiltráló DC alcsoportokat és azok funkcióját tárták fel, ami új terápiás lehetőségeket nyitott a DC aktivitás fokozására (lásd [4]). A DC-k heterogén családot alkotnak, és széles körben a CD11c + MHCII + sejtek közé sorolhatók. A gyulladásos DC-k (infDC) kivételével, amelyek különböznek a monocitáktól, a legtöbb tumorba infiltráló DC egy közös DC-prekurzorból (CDP) származik. Ezen DC-k többsége CD24+, és a hagyományos cDC1 és cDC2 alcsoportok közé sorolható, amelyek CD103-at vagy CD11b-t expresszálnak (1. ábra). A plazmacitoid DC-k (pDC) egy olyan alcsoport, amelyet a CD11c alacsony expressziója jellemez, és pozitívak a Siglec-H, PDCA1 és B220 expressziójára. Végül az infDC Ly-6C, CD11b és CD206 pozitív. Az infDC monocita prekurzorok kezdetben immunszuppresszív fenotípust vesznek fel, amikor belépnek a daganatba, ami segíti a daganatot az immunrendszer elkerülésében. Azonban ezek a monocita mieloid eredetű szupresszor sejtek (M-MDSC) bizonyos gyulladásos környezeti körülmények között infDC-t idézhetnek elő, és elősegíthetik a daganatellenes aktivitást. Noha ezek a jelek, amelyek az infDC differenciálódását irányítják, még nem tisztázottak egyértelműen, a jelentések a GM-CSF, a díjszerű receptor (TLR) aktiváció és a T-sejt-eredetű faktorok szerepét jelezték.


A dendritesejtbiológia néhány interfésze

A dendrites sejtek (DC) biológiájának területe robusztus, számos új megközelítéssel elemzi in vivo szerepüket, valamint számos újonnan felismert funkciót az immunitás és a tolerancia szabályozásában. Rejtélyekben és kihívásokban sincs hiány. A kötet bevezetőjeként szeretném összefoglalni a DC-kutatás négy interfészét más vizsgálati irányokkal, és kiemelek néhány aktuális problémát. Az egyik interfész a hematopoiesis. A DC-k a fehérvérsejt-fejlődés különálló vonalát alkotják, néhány egyedi jellemzővel, mint például limfoid és mieloid progenitorokból származnak, több különálló alcsoport létezése, és a differenciálódás egy fontos végső szakasza, az úgynevezett „érés”, amely válaszként következik be gyulladás és fertőzés, és kulcsfontosságú a későbbi immunválasz meghatározásában. A második interfész a limfocita biológiával van. Ma már ismert, hogy a DC-k a limfociták számos különböző osztályát (B, NK, NKT) és sokféle T-sejt-választ (Th1/Th2, szabályozó T-sejtek, perifériás T-sejt-deléció) befolyásolják, nem csak a T-sejt kezdeti indítását vagy indukcióját. -mediált immunitás, amely az első olyan funkció volt, amelyet feltártak. A DC-k őrszemek, amelyek az immunfunkció számos afferens vagy induktív végtagját irányítják, riasztják az immunrendszert és szabályozzák annak korai döntéseit. A harmadik interfész a sejtbiológiához kapcsolódik. Ez egy kritikus diszciplína a szubcelluláris és molekuláris szinten a DC-k különböző képességeinek megértéséhez az antigének kezelésére, a testben irányított mozgásra, a limfociták megkötésére és aktiválására, valamint a válaszok típusának minőségi ellenőrzésére. a toleranciára és az immunitásra egyaránt. A negyedik interfész az orvostudományhoz kapcsolódik. Itt a DC-k új megközelítéseket kínálnak a betegségek patogeneziséhez és terápiájához. Ez az interfész talán a legigényesebb, mert emberrel végzett kutatást igényel. A humán kutatást jelenleg lassítja, hogy számos kihívással kell megbirkózni az ilyen tanulmányok tervezése során, és fel kell ösztönözni, vonzani és támogatni kell azokat a fiatal tudósokat, akik nélkülözhetetlenek az emberi kutatás előmozdításához. Ennek ellenére a DC-k új lehetőségeket kínálnak a betegek és az immunrendszert érintő számos klinikai állapot tanulmányozására.


EREDMÉNYEK

Korábban kimutattuk, hogy az IDV befolyásolja a kiválasztott virulenciafaktorokat C. neoformans és hogy IDV-kezelt C. neoformans érzékenyebb a természetes fagociták általi elpusztításra [12]. A DC fontossága miatt egy specifikus gombaellenes immunválasz kiváltásában megkérdőjeleztük, hogy az IDV befolyásolhatja-e a kiválasztott DC funkciókat. Valójában a DC kritikus szerepet játszik a T-sejtes válaszok típusának és intenzitásának meghatározásában [15, 19], így kihasználtuk annak lehetőségét, hogy az IDV befolyásolhatja a DC fenotípust C. neoformans fertőzés. Ebből a célból 3 egymást követő napon keresztül IDV-vel (25 μmol/0,2 ml) kezelt egerekből lép DC-t nyertünk ki a szisztémás fertőzés előtt. C. neoformans és a fertőzés után 5 nappal citofluorimetriás analízissel analizáltuk. Először különböző kísérleti csoportokból származó egerekben határoztuk meg a lépek cellularitását. Amint arról beszámoltunk 1.ábra, a lép sejtsejtje hasonló volt minden elvégzett meghatározásban (1A. ábra). Az IDV-kezelés azonban megnövelte a lép-CD11c+ DC százalékos arányát és teljes számát a fertőzött egerekben. Ezt a növekedést az alacsony CD11c és a magas CD11c alcsoportoknak tulajdonították (1. ábra, 1C. sáv). Az 1B1C1D ábrán bemutatott eredmények kapuzási stratégiája az 1E. ábrán látható. Hasonló eredményeket kaptunk, ha tisztított lép-CD11c+ DC-t használtunk (1F. ábra). Tekintettel arra, hogy a CD11c magas DC-k ismerten tartalmaznak CD8α+-t és CD8α–-t, amelyek különböző Th-sejtek kialakulását hajtják [20], elemeztük a CD8α expresszióját a két CD11c+ DC alcsoporton. Az eredmények a CD8α szignifikánsan magasabb expresszióját jelzik magas CD11c-n (1D. ábra), de nem CD11c alacsony DC-n (nem látható). A különböző sejttípusokkal való szennyeződést áramlási citometriás analízissel kizártuk, az Anyagok és módszerek részben leírtak szerint. Ezenkívül az IDV mérsékelt, de szignifikáns növekedést indukál a lép DC százalékában, valamint javítja a CD8α-ra, CD40-re és CD80-ra pozitív DC-k százalékos arányát.2A ábra) ban ben C. neoformans-fertőzött egerek. Az IDV azonban nem képes szabályozni ezeket a molekulákat nem fertőzött egerekben (2A. ábra). A 2A. ábrán közölt eredmények kapuzási stratégiáját a 2B. ábra mutatja.

A korai tanulmányok azt sugallják, hogy a CD8α+ DC IL-12-t szekretál és Th1 választ indukál, a CD8α–DC pedig nem szekretál IL-12-t és Th2 választ indukál [20]. A DC-nek a kialakuló T-sejt-immunitásra gyakorolt ​​lehetséges hatásainak értékelésére az IL-12 termelés kinetikáját elemeztük IDV-vel kezelt vagy nem kezelt egerek DC-jében, és vírussal fertőzött egerekben. C. neoformans. -ban jelentett adatok 3A. ábra azt mutatják, hogy a fertőzés után 5 és 11 nappal végzett vizsgálat során az IDV-vel kezelt frakcionálatlan lépsejtek, C. neoformans- a fertőzött egerek szignifikánsan magasabb szintű IL-12p70-et termelnek, mint az IDV-vel nem kezelt egerek, C. neoformans-fertőzött egerek. Így az IL-12p70 megfigyelt magas szintű termelése nyilvánvalóan a DC eredménye. Valójában, amint a 3B. ábrán (felső és középső panelek) bemutatjuk, 5 nappal a fertőzés után az IDV-vel kezelt egerek lépei jelentős növekedést mutatnak az IL-12p70+/CD11c+ sejtek gyakoriságában az IDV-vel kezeletlen egerek lépéhez képest. Hasonló eredményeket kaptunk a 18 órán át tenyésztett lépsejtekből tisztított lép CD11c+ DC-vel, hővel inaktivált. C. neoformans (3B. ábra, alsó panel). Tekintettel arra, hogy az IL-12 kritikus szerepet játszik a T-sejtekkel való keresztbeszédben, elősegítve a cryptococcosis elleni védekező választ [21], az IL-12-t IDV-vel kezelt vagy nem kezelt és fertőzött egerek szérumában határozták meg. C. neoformans. A 3C. ábrán bemutatott eredmények azt mutatják, hogy az IL-12p70 termelés fokozódása már a fertőzés után 1 nappal nyilvánvaló, és 5 és 11 nap után is fennáll. A DC IDV által közvetített aktivációját tovább elemeztük az IL-12p40 és a TNF-α transzkriptum meghatározásával tisztított lép DC-ben 5 nappal a gombafertőzés után. Ezt az időpontot olyan korábbi eredmények alapján választottuk ki, amelyek a kostimuláló molekulák és az IL-12p70 termelés felfelé ívelését mutatták. Az eredményekről ben számoltak be 4. ábra azt mutatják, hogy szignifikáns növekedés tapasztalható az IL-12p40 (4A. és 4B. ábra) és a TNF-α (4A. és 4C. ábra) expressziójában az IDV-vel kezelt egerekből származó DC-ben. Figyelemre méltó, hogy az IDV által közvetített felszabályozás csak fertőzött egerekben volt érzékelhető, normál egerekben nem (4. ábra).

Tekintettel az IDV által a lép DC-re kifejtett megfigyelt hatásaira, amelyek arra utalnak, hogy megnövekedett kapacitásuk stimulálják a protektív T-sejtes válaszokat, megkérdőjeleztük, hogy a T-sejtek valóban képesek-e olyan kulcsfontosságú citokineket termelni, mint az IFN-γ és az IL-2. Az eredményekről ben számoltak be 5. ábra, azt mutatják, hogy az IDV-vel kezelt frakcionálatlan lépsejtek IFN-γ termelése, C. neoformansA fertőzött egerek 5 nappal a fertőzés után növekedtek, és ez a hatás a 11. napig fennmaradt (5A. ábra). Hasonló eredményeket kaptunk, amikor az IL-2-termelést értékeltük (5B. ábra). A kiválasztott kísérletekben 5 nappal azután C. neoformans fertőzés, az egereket megölték, a lépeket eltávolítottuk, és a frakcionálatlan lépsejteket 18 órán keresztül hővel inaktiváltan tenyésztettük. C. neoformans. A CD3+T sejteket ezt követően megtisztítottuk, és az intracelluláris festés azt mutatta, hogy az IDV-vel előkezelt egerekben az IFN-y (5C. ábra) és az IL-2 (5D. ábra) termelése jelentősen megnőtt.

Annak ellenőrzésére, hogy az IDV által kifejtett immunregulációs hatás védelmet nyújt-e a gombás fertőzésekkel szemben, meghatároztuk a gomba növekedését az agyban, a szisztémás cryptococcosis célszervében. Az IDV-vel kezelt egerek agyából származó CFU-visszanyerés kinetikai értékelése azt mutatta, hogy a fertőzés után 5 nappal szignifikánsan csökkent a gombásodás, és még drasztikusabb a CFU csökkenése 10 nappal a fertőzés után.6. ábra). Figyelemre méltó, hogy a fertőzést követő 15-20 napon belül az IDV-vel kezelt egerek szinte teljesen megszüntették a fertőzést, míg az IDV-vel nem kezelt egerek agyi szinten intenzívebb és hosszan tartó gomba növekedést mutattak (6. ábra).

Az egér agyának szövettani elemzése 10 nappal azután C. neoformans fertőzés számos meningoencephalitis pyogranulomatous gócot mutatott, bőséges kapszulált gombákkal és gyulladásos infiltrátummal, amelyet makrofágok, neutrofilek és mikrogliasejtek jelenléte és a demyelinizáció jelei jellemeztek.7A ábraés 7B). Az IDV-vel kezelt fertőzött egerek agyában ritka, gyulladásos gócokat észleltek kis számú gombasejttel és szerény, főként makrofág gyulladásos infiltrátummal (7. és 7D. ábra).


Dendrites sejt

Dendrites sejts
Az őrsejtek olyan sejtekre is vonatkozhatnak, amelyek általában nem speciális antigénprezentáló sejtek, például:[1]
Hízósejtek
Speciális T-sejtek.

Dendritikus sejts (DC): a celluláris aktiváció és az adaptív immunválaszok toleranciájának kulcsfontosságú szabályozói. A DC által végrehajtott funkció aktiválási és differenciálási állapotuktól függ (23).

dendrites sejt: olyan immunsejt, amely feldolgozza az antigénanyagot, és azt sejtje felszínén MHC II. osztályú molekulákban jeleníti meg, és más sejtekben immunválaszt indukál
effektorsejt: differenciálódott limfocita, például B-sejt, plazmasejt vagy citotoxikus T-sejt.

s lenyelheti a mikrobákat, például a makrofágokat. Elsődleges szerepük azonban a szerzett immunitás kialakulásának serkentése.
Számos fehérje működik a veleszületett védekezésben, akár közvetlenül támadják meg a mikrobákat, akár akadályozzák szaporodásukat.

Az s (DC) fagociták a szövetekben, amelyek a külső környezettel érintkeznek, ezért elsősorban a bőrben, az orrban, a tüdőben, a gyomorban és a belekben találhatók.

Dendritek Egy neuron sejttestéből kiálló kiemelkedések, amelyek más sejtekhez kapcsolódó ágakat képeznek. Ezek a kapcsolatok bemeneti szinapszisok, amelyek a szomszédos neuronok axonjaitól kapnak jeleket.

sPhagocytic antigén-prezentáló sejtek (APC), amelyek fontos szerepet játszanak a T-sejtek új jelzésére való figyelmeztetésében.

Marino S, Pawar S, Fuller CL, Reinhart TA, Flynn JL, Kirschner DE:

kereskedelem és antigénprezentáció a Mycobacterium tuberculosis elleni humán immunválaszban. J Immunol. 2004, 173: 494-506.Cikk megtekintésePubMedGoogle Scholar
Alon U, Surette MG, Barkai N, Leibler S: Robustness in bakteriális kemotaxis.

s vagy Langerhans sejtek áthaladhatnak testünkön, és különösen gazdagok a bőrünkben és testünk nyálkahártyáiban, amelyek idegen anyagoknak vannak kitéve, beleértve az emésztőrendszerünket, a légutakat és a szexuális készülékeinket.

A HIV számos sejttípust megfertőz, beleértve a T-limfocitákat, makrofágokat,

s és neuronok. Az AIDS akkor fordul elő, amikor a limfociták, különösen a CD4+ T-sejtek elpusztulnak, így a beteg képtelen megküzdeni az opportunista fertőzésekkel.

Ezután, az aktivált citokinektől és a keletkező transzkripciós faktoroktól függően, a mieloid progenitor mieloblaszttá differenciálódhat, amely granulocitákhoz (bazofilek, neutrofilek vagy eozinofilek) vagy monocitához (makrofágok és

Ha ezek makrofágok, vagy amit félig

s-minden partner az immunrendszerben-ők jönnek először. Felfalják a nagy molekulákat, majd feldarálják, és visszaverik azt, ami a sejt felszínén van.

s és B-sejtek. Ezek a sejtek találkoznak az idegen támadóval, és bemutatják a betolakodó antigénjeit a segítő T-sejteknek (TH-sejtek) nevezett T-sejtek csoportjának. Az APC-k ezt úgy teszik meg, hogy először elnyelnek egy betolakodót, és beviszik a cellába.

Langerhans sejt Egy típusú

az epidermiszben található. Az epidermális immunrendszer részeként ezek a sejtek antigénprezentáló sejtekként működnek.
Online Biológiai szótár (LARV-) .

Retikuláris sejtek és rostok hálója, valamint

s, makrofágok, viszonylag kisebb mennyiségű nyiroksejtek és nagyszámú vörösvérsejt alkotják a lépzsinórokat.


A dendrites sejt és szerepe az adaptív immunitásban

A dendritikus sejtek (DC-k) az antigénprezentáló sejtek heterogén populációja, amelyek döntő szerepet játszanak mind a pro-, mind az anti-inflammatorikus immunválaszok elősegítésében. Figyelemmel kísérik a test szöveteit, és képesek integrálni a környezetből érkező több jelet, hogy megfelelő adaptív immunválaszt indítsanak el. A gyulladásos jelek elősegítik az egyenáramú aktiválódást és migrációjukat az elvezető limfoid szövetekbe, hogy beindítsák az effektor T-sejt válaszokat. Azonban egyensúlyi állapotban a DC-k elősegítik a szöveti homeosztázist azáltal, hogy támogatják a szabályozó T-sejtek indukcióját.

A dendrites sejtek azokban a szövetekben vannak jelen, amelyek érintkeznek a külső környezettel, például a bőrben, ahol van egy speciális dendrites sejttípus, az úgynevezett Langerhans-sejt, valamint az orr, a tüdő, a gyomor és a belek belső bélése.

A dendritikus sejteket először Paul Langerhans írta le (ezért a “Langerhans-sejtek”) a 19. század végén. A “dendritikus sejtek” kifejezést 1973-ban Ralph M. Steinman és Zanvil A. Cohn alkotta meg. A dendrites sejtek adaptív immunválaszban betöltött központi szerepének felfedezéséért Steinman 2007-ben Albert Lasker-díjat kapott az orvosi alapkutatásért, 2011-ben pedig az élettani és orvosi Nobel-díjat.

A dendrites sejtek funkciója

A DC-k funkciója nagyjából három kategóriába sorolható, amelyek mindegyike magában foglalja az antigénprezentációt. A DC-k működésének első kategóriája az antigénprezentáció és a T-sejtek aktiválása.

A DC-funkciók második kategóriája nem olyan jól megalapozott, de felvetették, hogy a DC-k egy másik osztálya létezik, amelyek az immuntoleranciát kiváltó és fenntartó funkciót töltik be.

A DC-k harmadik kategóriája, amelyet follikuláris DC-ként ismernek, úgy tűnik, hogy az immunmemória fenntartására szolgál a B-sejtekkel párhuzamosan.

Dendritrikus sejtgenerálás

DC-ket CD34+ sejtek különböző citokinek jelenlétében történő tenyésztésével lehet előállítani. Az egyik alkalmazott megközelítés magában foglalja a differenciált prekurzorok CD34+ sejtjeinek kimerítését, majd a sejtek tenyésztését GM-CSF és IL-4 ± TNF-α jelenlétében. A CD34+ sejteket csontvelőből, köldökzsinórvérből vagy G-CSF mobilizált perifériás vérből nyerhetjük.

Egy másik megközelítés a DC-szerű sejtek létrehozása CD14+ monocitában dúsított PBMC tenyésztésével. GM-CSF és IL-4 jelenlétében ezek a tenyészetek nagyszámú DC-szerű sejtet eredményeznek.

A DC-k in vivo kiterjesztésének új megközelítését Fong és Engleman ismerteti. Flt3-ligandumot alkalmazó klinikai protokollban 10-30-szoros növekedést tapasztaltak a keringő DC-k számában. Ezeket a sejteket leukaferézises eljárással lehetett begyűjteni, és későbbi immunterápiához felhasználni. Más molekulák is hasznosnak bizonyulhatnak a DC-k in vivo expanziójában és mobilizálásában.

A dendritikus sejtek folyamatosan kapcsolatban állnak a test más sejtjeivel. Ez a kommunikáció a sejtfelszíni fehérjék kölcsönhatásán alapuló közvetlen sejt-sejt érintkezés formáját öltheti. Erre példa a dendritesejt B7 családjába tartozó membránfehérjék és a limfocitákon jelenlévő CD28 közötti kölcsönhatás. A sejt-sejt kölcsönhatás azonban távolról is megtörténhet citokinek révén.

A DC-k szerepe az adaptív immunitásban

Minden alkalommal, amikor lélegzünk, eszünk, iszunk vagy megsérülünk, mikroorganizmusok szivárognak be szervezetünkbe. Vannak, akik megőrzik egészségünket, kölcsönös előnyök révén bennünk élnek. Vannak, akik határozottabban megeszik szöveteinket, mások pedig (például vírusok) elrabolják sejtjeinket, hogy végrehajtsák saját programjukat. Ezen túlmenően, mivel sok sejtünk folyamatosan osztódik, a mutációk felhalmozódnak, és a rosszindulatú daganatok elszaporodnak, ha nem kezeljük őket, és ezek a biológiai fenyegetések nagyon hamar megölnének mindannyiunkat, ha nem lenne éber és hatékony immunrendszerünk. rendszerek.

A közelmúltban e cél felé tett egyik legnagyobb lépés az egész rendszer kölcsönhatásának megértése, ami elkerülhetetlenül magában foglalja a veleszületett és az adaptív immunitás közötti döntő kapcsolatokat.

A dendritikus sejtek sok tekintetben hasonlítanak a makrofágokhoz, de speciálisabbak arra, hogy specifikus patogén információkat nyújtsanak a nyirokszervekben található más immunsejteknek. Amint egy dendritesejt kapcsolatba lép egy kórokozó felszínén, és észleli a specifikus mintázatokat, lenyeli, lebomlik, és idegen fehérjék darabjait jeleníti meg a saját felületén a membránreceptorokon belül, amelyeket Major Histocompatibility Complex (MHC) molekuláknak neveznek. Amikor egy fertőzés elég súlyossá válik, a helyi makrofág populáció túlterhelődik, és ezért nem tud egyedül küzdeni a fertőzés ellen. Behívják a lovasságot.


A dendrites sejtek fejlődése és működése

Kutatásunk középpontjában a dendritikus sejtek pontos szervspecifikus funkcióinak megértése áll az immunitásban és helyi szöveti környezetük összefüggésében. A dendritikus sejtek az immunrendszer sokoldalú szabályozói, amelyek érzékelik a kórokozókat és a károsodásokat, hogy elindítsák a szervezet védekezését. Fejlődési szempontból különálló részhalmazokként léteznek, egyedi funkciókkal az immunitásban.

A dendritikus sejtek rövid életűek, és folyamatosan a csontvelő progenitoraiból pótolódnak. Feltételezzük, hogy a dendrites sejtek sejtazonosságát először a fejlődési eredet (természet) nyomatékosítja, és szeretnénk megérteni, hogyan alakíthatók a környezeti tényezők (nurture). Ennek érdekében megvizsgáljuk, hogy a dendrites sejt progenitorok hogyan jutnak el a célszervükhöz egyensúlyi állapotban és gyulladás során, és azonosítjuk azokat a sejt belső és külső jeleket, amelyek a terminális differenciációjukat hajtják, hogy szövetspecifikus dendritesejt-hálózatokat hozzanak létre. Tudományos kérdéseinket részben egérmodellek segítségével oldjuk meg, amelyek lehetővé teszik a dendritikus sejtek leszármazási vonalának nyomon követését és megjelenítését az elkötelezett prekurzoroktól való ontogenetikai leszármazásuk alapján, egysejtű technológiákkal, transzkriptomikával és innovatív képalkotó technikákkal összekapcsolva. A dendritesejt-alcsoportok szövetspecifikus funkcióit az immunitásban tovább tanulmányozzák e sejtek kimerítésével és a későbbi immunválaszok értékelésével.

A jövőbeli terápiák tervezésének fő kihívása az immunválasz specifikus komponenseinek megcélzása általános immunszuppresszió hiányában. Úgy gondoljuk, hogy a dendritikus sejtek egyedi funkcióinak megértése mikrokörnyezetük összefüggésében segít meghatározni, hogy az immunterápia célpontja lehet. A dendrites sejtek fejlődésének jobb megértése segíthet azonosítani azokat a tényezőket, amelyek felhasználhatók a dendrites sejtek differenciálódásának és működésének manipulálására vakcinákban vagy terápiás körülmények között.

Barbara Schraml, PhD

Barbara 2003-ban szerzett diplomát sejt- és molekuláris biológiából a Texas Műszaki Egyetemen. Egyetemi tanulmányai alatt HHMI egyetemi kutatóként dolgozott Brian Reilly laborjában. Barbara ezután a St. Louis-i Washington Egyetemre ment doktori tanulmányaira, ahol a T-sejt-differenciálódás transzkripciós szabályozásán dolgozott Ken Murphy laboratóriumában. 2009-ben csatlakozott Caetano Reis e Sousa csoportjához a London Research Institute-nál, és hosszú távú EMBO ösztöndíjat kapott a dendritesejtbiológia tanulmányozására. 2014-ben a Német Kutatási Alapítvány Emmy-Noether programjának köszönhetően Barbara Münchenben létrehozta kutatócsoportját, ahol továbbra is a dendrites sejtek immunitásban betöltött funkcióit tanulmányozza. 2016-ban Barbara ERC Starting Grant-ot kapott, 2017-ben pedig Tenure Track Professor címet kapott az LMU-n.


A veleszületett és adaptív immunitást összekötő DC-k

Mivel a DC-k számos citoplazmatikus folyamattal rendelkeznek, nagy felületük van, ami lehetővé teszi a bensőséges érintkezést számos környező sejttel, pl. T-sejtek, természetes gyilkos sejtek, neutrofilek, epiteliális sejtek stb. Például kísérletileg csak egy érett DC (mDC) 100-3000 T-sejt stimulálásához szükséges. A DC prekurzorok a BM-ből a véráramon keresztül szinte minden nem limfoid szövetbe vándorolnak, ahol éretlen állapotban tartózkodnak.iDC), folyamatosan mintát vesz a környezetükből endocitózis, makropinocitózis, és fagocitózis. A hám szoros csomópontjain keresztül kiterjeszthetik folyamataikat, hogy fokozzák az antigének befogását, még akkor is, ha nincs nyilvánvaló fertőzés/gyulladás. A kórokozó invázió során a rezidens iDC-k a mintafelismerő receptorokon (például TLR-eken) keresztül észlelik a behatolókat, befogják az antigéneket, és gyorsan elhagyják a szövetet. Átkúsznak a sejteken, áthaladnak a nyirokerek endotéliumán és vándorolnak a nyirokcsomók kiürítése (LN) válaszul számos kérdésre kemokinek mint például CCL19 és CCL21. A perifériás szövetekből való migráció során a DC-k fenotípusos és funkcionális érésen mennek keresztül. A legfigyelemreméltóbb, hogy leállítják az antigének befogását, miközben fokozzák az expresszióját kostimuláló molekulák mint például CD80 és CD86 és a kemokin receptor CCR7, és gyulladást elősegítő citokineket választanak ki, mint pl TNF-α és IL-12. Miután elérte a szubkapszuláris sinus az LN-ből a DC-k ide költöznek T-sejt zónák. Itt az interdigitáló DC-k aktívan részt vesznek a antigének bemutatása a T-sejteknek.

1. ábra Dendrites sejtek morfológiája: Balra: LPS-érlelt egér BM-eredetű DC-k. Jobb: Izolált egértüdő CD11c+ és MHCII+ DC-k.


Záró megjegyzések

Tekintettel a metabolikus változások fontosságára a DC-k immunaktivációjának támogatásában, nem meglepő, hogy a központi metabolikus szabályozó, az mTOR kritikus szerepet játszik a DC-metabolizmusban és funkcióban bekövetkező, aktiválással összefüggő változások koordinálásában (1. ábra). Míg az mTOR jól dokumentált hatással van a DC fejlődésére, az immuneffektor működésére és a túlélésre, a terepen a kihívás az mTOR összetett és árnyalt szerepének megértésében rejlik, amelyet a különböző DC alcsoportokban és specifikus immunológiai összefüggésekben játszik. Ezen a ponton nyilvánvaló, hogy az mTOR befolyásolhatja a DC biológiát gyulladást elősegítő vagy gyulladásgátló irányban, ami megnehezítheti az adatok értelmezését, ahol az mTOR globális gátlását alkalmazzák. Az egyenáramú biológia mTOR által közvetített szabályozásának olyan jelentős aspektusai, amelyek számára hasznosak lennének a további vizsgálatok, többek között az mTOR szerepe a tápanyagáramlásban mind bazális, mind aktivált körülmények között, ezen folyamatok AMPK általi keresztszabályozása, az mTOR jelátvitel hozzájárulása a lipid metabolizmushoz, és a differenciális mTOR jelátvitel további körvonalazása különböző DC alcsoportokban mind egér, mind emberi sejtekben. Érdeklődéssel várjuk a területen folyamatban lévő munkát, amely segíteni fog ezen ellentmondások némelyikének feloldásában, és jobban tisztázza az mTOR jelátvitelnek az emlősök immunrendszerében lévő DC-k heterogén családjához való hozzájárulását.

1.ábra. Modell, amely kiemeli a főbb útvonalakat, amelyekről a jelentések szerint az mTOR közvetlenül vagy közvetve szabályozza az egyenáramú biológiában.