Információ

Miért öregszünk? vagy Van-e elméletünk az öregedésről?

Miért öregszünk? vagy Van-e elméletünk az öregedésről?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Úgy tűnik, számos elképzelés létezik arról, hogy miért öregszünk. A hipotézisek között szerepel a szervezet működését befolyásoló sejtek anyagcseretermékeinek fokozatos felhalmozódása és a sejtosztódás során a telomerhosszúság csökkentése. Az én kézhullámos ötletem a "kopás és szakadás" lenne.

Közel állunk az öregedés konszenzusos elméletéhez?


A „kopás és elhasználódás” érvelése nagy valószínűséggel igaz, de az is érdekes, hogy az öregedés evolúciós szempontból elkerülhetetlen.

Az érvelés felállításához két dologra van szükségünk: Először is, minden egyén rendelkezik egy „szaporodási potenciállal”, amely egész életében megvalósul. Ez azt jelenti, hogy egy káros mutáció, amely a korai életszakaszban hat, jobban befolyásolja a szaporodási értéket, mint egy olyan mutáció, amely a későbbi életkorban nyilvánul meg, miután az egyednek már születtek utódai. Így a szelekció erőteljesen hat a korai életszakaszban expresszálódó génekre, mint azokra, amelyek később expresszálódnak. Emiatt nincs erős szelekció olyan betegségek ellen, mint a cukorbetegség vagy a rák. Ez az érv nemcsak a betegségek előfordulására alkalmazható, hanem a test szokásos funkcióinak leromlására is.

Másodszor, a test sejtjei folyamatosan megújulnak, és az olyan hibákat, mint a telomertörések kijavítják. A szóma mutációiról az immunrendszer gondoskodik, és elvileg elkerülhető. Az a tény, hogy hajlamosak felhalmozódni a későbbi életkorban, az első ponttal magyarázható: a szelekció gyengébb a későbbi életkorban bekövetkező telomertörések és mutációk ellen.

Itt próbáltam rövid lenni, de az érvelésnek több oldala is van (pl. Williams antagonista pleiotrópiája). A Modular Evolution (Vinicius, CUP 2010) jó áttekintést ad az öregedés elméletének evolúciós aspektusáról (és sok más érdekes evolúciós érvről).


Egyszer azzal érvelhetnénk, hogy azért halunk meg, mert előnyös megszabadulni az érett egyedektől, miután szaporodtak. Mivel az érett egyedeknek nincs több utóda, aki hasznos géneket közvetíthetne, azok az utódok, amelyeknek hasznot húznak az őseik kiiktatásából, evolúciós előnyben részesülnek.


A 2. fejezetben van egy elég jó vita erről a témáról Geriactric Medicine – Egy bizonyítékokon alapuló megközelítés (4. kiadás) írta Cassel. Ez a fő hivatkozás az alábbi információkhoz, amelyek remélhetőleg hozzáadhatnak valamit a már megadott válaszokhoz.

Ami az öregedéssel kapcsolatos nézeteket illeti, mindkettő alátámasztja a bizonyítékokat:

  • a rá vonatkozó általános elvek; és
  • degeneratív folyamatok összességének a következménye (látszólag ez a támogatottabb nézet).

Mivel a testben szinte minden biológiai rendszer degenerálódik az életkorral, és ez látszólag véletlenszerűen történik, nehéz volt azonosítani az ezt okozó konkrét katalizátorokat. Következésképpen a biológusok láthatóan eltérnek egy általános elmélettől vagy mechanizmustól.

Az elméleteknek azonban két osztálya lebeg. Ez a „laza ágyú” és a „gyenge láncszem”.

Laza ágyú olyan elméleteket foglal magában, amelyek alátámasztják a „kopás és elhasználódás” tételét. Két népszerű elmélet ez alatt a zászló alatt a szabad gyökök és a glükóz.

Gyenge kapcsolat azt sugallja, hogy bizonyos fiziológiai rendszerek sérülékenyek az öregedés során, és ha egy rendszer meghibásodik, az egész test hanyatlásnak indul. Feltételezhető, hogy a neuroendokrin és az immunrendszer különösen sérülékeny.

A sejtek replikációs képességének is van határa – ezt nevezik Hayflick-jelenségnek (vagy határnak). A telomeráz enzim redukciója, amely meghosszabbítja a telomereket a mitózis során, szerepet játszik abban, hogy korlátozza a sejt korlátlan replikációs képességét.


A „MIÉRT” öregszünk más kérdés, mint a „HOGYAN” öregedés. A „MIÉRT” az öregedést evolúciós szempontból, míg a „HOGYAN” az öregedés biológiájára utal. Ami a "MIÉRT"-et illeti, olvasnék néhány cikket az antagonista pleiotrópia hipotézisről (kattintson ide). Ami a "HOGYAN"-t illeti, az öregedés mechanizmusairól nincs határozott értelmezés. Azonban a sejtek öregedésének szerepe az öregedésben és az életkorral összefüggő betegségekben az öregedés biológiájának egyik fő szereplője (például kattintson ide). Amikor a sejtek elöregednek (a telomerek rövidülése/DNS-károsodása miatt), már nem tudnak osztódni a sérült szövetek regenerálásához. Ezenkívül az öregedő sejtek erősen gyulladáskeltőek, és így károsíthatják a környező szöveteket, ha nem távolítják el. Fiatalabb szervezetekben az öregedő sejtek nagy valószínűséggel eltávolítják az immunrendszert, de az öregedéssel az immunrendszer is öregszik, és már nem tudja hatékonyan eltávolítani az öregedő sejteket.


Tudom, hogy ez a kérdés lezárult, de szerettem volna hozzáadni ezt a legutóbbi hivatkozást. Úgy tűnik, hogy a telomeráz újraaktiválása (amely gátolja a telomerek rövidülését) megfiatalította az egereket, beleértve a neuronok növekedését az agyban. Ez több okból is őrülten fantasztikus.

Az egyik az, hogy mindannyian láthatjuk a 140. születésnapunkat.

De mivel a telomerek kiterjesztése miatt az öregedés megfordult, ez azt jelenti, hogy az öregedés adaptív, és nem „elhasználódási” jelenség, legalábbis az állatoknál, például az egereknél (és remélhetőleg az embereknél). nehéz elhinni.

azaz ha volt egy mutáns, ami bekapcsolta a telomerázt, az miért nem mindenütt jelenlévő tulajdonság?


Képzeld el, ha egy szervezet örökké élne. Hogyan tudott alkalmazkodni a változó környezeti feltételekhez, a jégkorszaktól a hegyépítési eseményekig és a légköri viszonyok változásaiig?

Ez az én személyes elméletem, amely megmagyarázza, miért kell az élőlényeknek meghalniuk. A fajok mottója lehet: „Alkalmazkodj vagy halj meg”, és egyetlen egyed sem képes mindezt alkalmazkodni.


Miért öregszünk?

Az évek során számos elmélet született annak magyarázatára, hogy milyen folyamat vagy mechanizmus vezeti az öregedést (Medvegyev, 1990 Weinert és Timiras, 2003). Valójában szinte minden fontos felfedezés a molekuláris vagy sejtbiológiában az öregedés elméleteinek új családjához vezetett. A legtöbb öregedéselmélet régi eredetű, de az emberi öregedés tanulmányozásának velejáró nehézségei – például a megfelelő modellek hiánya – ezeknek az elméleteknek a tesztelését nehézkes, hosszadalmas és költséges folyamattá teszik. Sőt, az eredmények értelmezése, például a hosszú élettartamra vonatkozó vizsgálatokból, gyakran ellentmondásos, az öregedés okai és hatásai közötti különbségtétel gyakran lehetetlen. Éppen ezért jelenleg nincs konszenzus arról, hogy mi okozza az öregedést, mi határozza meg az emlősök öregedésének sebességét, vagy milyen változások következnek be az emberben 30 és 70 év között, ami több mint 30-szorosára növeli a halálozás esélyét. Ennek ellenére egyes elméletek több empirikus támogatást kaptak, mint mások, és ez az esszé ezek bemutatására és megvitatására irányul. Mint mindig bent öregedés.info, igyekszem kiegyensúlyozott képet adni, bár természetesen nagyobb hangsúlyt fektetek a legkiemelkedőbb elméletekre. Más területekhez hasonlóan kevés empirikus bizonyítékkal és sok ellentmondó elmélettel, a biogerontológiát is beszennyezi a tudományos dogmatizmus, és bár megvannak a kedvenc öregedési elméleteim, igyekszem nyitott szkepticizmust követni ezzel a kritikus, de vitatott témával kapcsolatban (de Magalhaes). , 2005a).

Az öregedés nagyrészt titokzatos folyamat. Az öregedési folyamat származhat a különböző szövetekben párhuzamosan bekövetkező változásokból a belső sejtmechanizmusok következtében, vagy az egyik szövetben bekövetkező változások dominálhatnak. Egyes szerzők azzal érvelnek, hogy az öregedés egy szövetben, például az agyban található (például Mattson és mtsai, 2002), míg mások azt állítják, hogy az öregedés minden szövetből ered (például Kowald és Kirkwood, 1994). Egyes kutatók még azzal is érvelnek, hogy az egyik sejttípus, például a csontvelői őssejtek döntő fontosságúak lehetnek (Geiger és Van Zant, 2002 Van Zant és Liang, 2003). Az „ősrobbanás” szaporodás azt mutatja be, hogy egy adott rendszer, gyakran az endokrin rendszer, hogyan tudja szabályozni az öregedést (érvekért lásd Gosden, 1996). A modellrendszer eredményei C. elegans azt jelzik, hogy a mozaikszervezetekben néhány leszármazási vonal hosszú élettartamot biztosít (Apfeld és Kenyon, 1998 Hsin és Kenyon, 1999 Lin és mtsai, 2001 Arantes-Oliveira et al., 2002 Patel és mtsai, 2002), talán az endokrin jelek miatt (Wolock). et al., 2000 Ch'ng et al., 2008). Az elektronszállítási lánc által közvetített hosszú élettartamot is kimutatták C. elegans sejt-nem autonóm folyamatok bevonására (Durieux et al., 2011). A neuronok és az agy szabályozó szerepet játszhatnak az öregedésben (Bauer et al., 2005 Bishop and Guarente, 2007), legalábbis bizonyos mértékig, és az élettartam szerv-specifikus közvetítése egyre növekvő terület (Rera et al., 2013). . Például egy egereken végzett vizsgálat azt találta, hogy az agy (és különösen a hipotalamusz) módosíthatja a hosszú élettartamot a gyulladásos jelek miatt, amelyek szabályozzák a hormonszintet, ami viszont befolyásolja az öregedést (Zhang et al., 2013). Más egerek eredményei is szisztémás tényezők jelenlétére utalnak az öregedésben, de csak bizonyos mértékig (Conboy et al., 2005 Loffredo et al., 2013). Bár a hosszú távú hatások (pl. a hosszú élettartamra) nem ismertek, a szisztémás faktorok megfordítására irányuló egérvizsgálatok rövid távú egészségügyi és funkcionális előnyöket találtak (Katsimpardi et al., 2014 Sinha et al., 2014 Villeda et al., 2014). Másrészt, ahogy korábban említettük, úgy tűnik, hogy az emberi sejtekben az életkor előrehaladtával belső változások mennek végbe (de Magalhaes, 2004). Bár ez a vita még nem dőlt el, úgy tűnik, hogy a belső sejtmechanizmusok szerepet játszanak az öregedésben, bár ezeket az extracelluláris tényezők, például a hormonok módosíthatják, és a sejtkommunikáció a kutatás egyik feltörekvő területe (Lopez-Otin et al., 2013). .

Sokféle öregedéselmélet létezik. Sokféleképpen feloszthattam volna ezt a részt, de úgy gondolom, ésszerű felosztani az öregedés károsodás alapú és programozott elméleteire. A károkra épülő elméletek, ahogy a neve is sugallja, azt védik, hogy az öregedés az anyagcsere melléktermékeiből eredő, folyamatos kárfelhalmozási folyamat eredménye, más szóval a károsodások bizonyos formája a teljes élettartam alatt felhalmozódik, és okozza annak legtöbb aspektusát, amit korábban. öregedésként határozzák meg. Ez a károsodás jellemzően a normál sejtfolyamatok mellékterméke, vagy a nem hatékony javítórendszerek következménye. Másrészt az öregedés programozott elméletei azt állítják, hogy az öregedés nem véletlenszerű vagy sztochasztikus folyamat eredménye, hanem inkább genetikailag szabályozott folyamatok vezérlik.

Amint azt máshol érvelték, az öregedésnek erős genetikai összetevője van. Még a károsodásokon alapuló öregedéselméletek is elismerik, hogy bizonyos genetikai tényezők, például a védekező vagy védő gének szerepet játszanak az öregedésben (Kirkwood és Austad, 2000). Hasonlóképpen, az öregedés programozott elméletei elismerik, hogy a károsodások bizonyos formái hozzájárulnak az öregedéshez, és hogy a környezeti tényezők bizonyos mértékig befolyásolják az öregedés kimenetelét. Tehát a különbség a két tábor között a mögöttes mechanizmusban rejlik: az öregedés károsodáson alapuló elméletei azt állítják, hogy az öregedés túlnyomórészt a környezettel való kölcsönhatások (pl. Holliday, 2004) és/vagy a kémiai reakciók okozta károsodások (pl. Baynes, 2000), míg a programozott elméletek azt állítják, hogy az öregedés előre meghatározott, és meghatározott ütemterv szerint történik, amelyet genetikai programok váltanak ki. Mások az öregedés elméleteinek hasonló szegregációit javasolták (pl. Cutler, 1979). Például azt javasolták, hogy az öregedés lehet: 1) külső vagy belső tényezők eredménye, amelyek a károsodás felhalmozódását okozzák, vagy 2) hogy az öregedés a génexpresszió olyan változásainak eredménye, amelyek programozottak vagy DNS szerkezeti változásokból származnak. (Campisi, 2000). Amint azonban nyilvánvalóvá válik, bizonyos mértékű átfedés lehetséges az öregedés elméletei között.

A koherens öregedéselmélet kidolgozásának egyik fő problémája az okok és a hatások elkülönítése. Ahogy minden statisztikus mondja: "A korreláció nem jelent ok-okozati összefüggést." Csak azért, mert két folyamat párhuzamos egymással, nem utalhatunk ok-okozati összefüggésre semmilyen irányban. Ezért rendkívül nehéz megjósolni, hogy melyik mechanisztikus öregedéselmélet a helyes, ha van ilyen. Az itt leírt utak öregedésére gyakorolt ​​hatásának egyik módja a rendszerszintű megközelítés alkalmazása. A vizsgált útvonal minden összetevőjének megzavarásával és a megfigyelt hatások integrálásával lehetőség nyílik az okok és a hatások közötti különbségtételre és új hipotézisek megfogalmazására (de Magalhaes és Toussaint, 2004b). Az öregedés elméleteinek értelmezése során igyekszem egy rendszerbiológiai megközelítést követni, amely az útvonal összetevőinek publikált perturbációira épül, ha vannak ilyenek. A perturbációk jellemzően genetikai manipulációkra utalnak, és sok tárgyalt génről további részletek érhetők el a GenAge adatbázisban. Az öregedés területén az ismeretelmélet döntő fontosságú, és úgy gondolom, hogy a genetikai manipulációk bőséges, általában egyértelmű bizonyítékot kínálnak az öregedés elméleteinek megértéséhez.

Sajnos ennek a szakasznak az elkerülhetetlen következtetése, hogy a zsűri még mindig nem foglalkozik az öregedés mechanizmusaival. Bár az életkorral összefüggő változások pacemakerének keresése folytatódik, a lényeg az, hogy az összes javasolt mechanizmust fel lehet szabályozni valamilyen más – ismeretlen vagy nem – mechanizmussal. Az öregedési elméletek nagy száma bizonyítja, hogy az öregedésről alkotott felfogásunk még mindig messze van a tökéletestől, hogy David Rollót idézzük: „A megértés valódi foka a tudomány bármely területén fordítottan arányos az uralkodó magyarázó elméletek számával." Még így is, és mivel a gerontológiában több a kétség, mint a válasz, nem szabad könnyen elvetnünk ezeket az elméleteket. Az élet, és az élet és halál rácsodálkozása, ahogy a gerontológiában tesszük, a valószínűségek játéka. Egyes elméletek több bizonyítékot gyűjtöttek össze, mint mások, és így ígéretesebb fókuszpontok lehetnek a jövőbeli kutatások és az öregedésgátló beavatkozások kidolgozása számára. Ezért kérjük, olvassa el az öregedés különböző elméleteit, és remélhetőleg jobb elméleteket tud varázsolni, vagy meghatározza a jelenlegi elméletek jobb kísérleti tesztelésének módjait.

Köszönöm, hogy meglátogatta honlapomat. Ha bármilyen kérdése, ötlete, észrevétele vagy javaslata van, forduljon hozzám bizalommal.

Copyright © 2004, 2005, 2008, 2012 - 2014 João Pedro de Magalhães. Minden jog fenntartva.


Miért öregszünk? vagy Van-e elméletünk az öregedésről? - Biológia

Korábban azt gondolták, hogy a maximális élettartam (az ideális környezetben az élet maximális biológiai határa) nem változhat a nem alkalmazkodónak tekintett öregedési folyamat következtében, és genetikai tulajdonságoknak van kitéve. Az 1900-as évek elején Alexis Carrel kutató egy sor hibás kísérlete kimutatta, hogy optimális környezetben a magasabb rendű organizmusok (csirkék) sejtjei folyamatosan osztódni tudtak, ami arra késztette az embereket, hogy elhiggyék, sejtjeink halhatatlan tulajdonságokkal rendelkeznek. Az 1960-as években Leonard Hayflick megcáfolta ezt az elméletet azzal, hogy meghatározta az emberi sejt maximális számú osztódását a tenyészetben (Hayflick-határként ismert), ami körülbelül 115 évre szabta meg a maximális élettartamunkat. Az életkor a kulcsa az öregedés belső biológiai okainak, mivel ezek a tényezők biztosítják az egyén túlélését egy bizonyos pontig, amíg a biológiai öregedés végül halált okoz.

Számos elmélet létezik az életkorral összefüggő változások mechanizmusairól. Egyetlen elmélet sem képes kellőképpen megmagyarázni az öregedés folyamatát, és gyakran ellentmondanak egymásnak. Az öregedés minden érvényes elméletének három átfogó kritériumnak kell megfelelnie:

  1. Az elmélet által tárgyalt öregedési változásoknak az ember minden tagjában gyakran előfordulniuk kell.
  2. A folyamatnak idővel progresszívnek kell lennie. Vagyis a javasolt folyamatból adódó változásoknak nyilvánvalóbbá kell válniuk, ahogy az ember öregszik.
  3. A folyamatnak olyan változásokat kell előidéznie, amelyek szervi működési zavarokat okoznak, és amelyek végső soron egy bizonyos szerv vagy rendszer meghibásodását okozzák.

Az emberek öregedésének modern biológiai elméletei jelenleg két fő kategóriába sorolhatók: programozott és károsodás- vagy hibaelméletek. A programozott elméletek azt sugallják, hogy az öregedés egy biológiai ütemterv szerint zajlik (amelyet a génexpresszió változásai szabályoznak, amelyek befolyásolják a karbantartásért, javításért és védekezésért felelős rendszereket), és a kár- vagy hibaelméletek az élő szervezeteket érő környezeti támadásokat hangsúlyozzák, amelyek különböző szinteken halmozott károsodást okoznak. mint az öregedés oka [1] .

Ezt a két elméleti kategóriát [2] evolúciós koncepciókon alapuló, nem programozott öregedési elméleteknek (ahol az öregedést úgy tekintik, hogy a szervezet nem képes jobban leküzdeni a természetes romlási folyamatokkal), illetve programozott öregedési elméleteknek (amelyek az öregedést végső soron egy biológiai mechanizmus vagy program eredménye, amely szándékosan romlást és halált okoz vagy lehetővé tesz annak érdekében, hogy közvetlen evolúciós előnyhöz jusson az élettartam fajspecifikus optimális élettartamon túli korlátozásával (1. ábra).


Evolution of Senescence: Selection Gradiens

Miért fejlődhet az öregedés: A szelekciós gradiensek az életkorral csökkennek

Egy tulajdonság szelekciója attól függ, hogy az alkalmasság mennyire érzékeny az adott tulajdonság változására, az úgynevezett szelekciós gradiensre. 1. lábjegyzet Az öregedés azért alakulhat ki, mert a mortalitásra és a termékenységre vonatkozó szelekciós gradiensek az életkorral csökkennek (Hamilton 1966). A darwini alkalmasságot az adja r (Fisher 1930 Lande 1982 Metz et al. 1992 Charlesworth 1994), az Euler-Lotka egyenlet egyedülálló valódi gyökere (Lotka 1924):

Itt, m(x) az életkori szaporodási ráta x, míg a (ell (x)) életkorig tartó túlélést jelöl x, amely a halálozási arány függvénye (mu (x)) :

A fitnesz válasza r a halandóság és a termékenység koronkénti változásait a különbség adja meg

generációs idő lévén (Wensink et al. 2014a). A (H^*(a)) és (H^(a)) a korspecifikus termékenység és mortalitás szelekciós gradiensei, amelyeket eredetileg Hamilton (1966) származtatott. Figyelembe véve, hogy a (4) és (5) abszolút értéke az életkor előrehaladtával csökken minden élettörténetre vonatkozóan (2. lábjegyzet), minden későbbi evolúciós (hátrányos) előny ennek megfelelően leértékelődik. Ezért az életkorral összefüggő állapotromlás költségei szintén korlátozottak.

Miért csökkennek a kiválasztási színátmenetek az életkorral?

Hamilton (4) és (5) kifejezései újrafogalmazhatók (Caswell 1978, 2010), hogy feltárjuk, mi okozza a szelekciós gradiensek csökkenését az életkorral. Hadd v(a) a szaporodási érték, amely számszerűsíti egy élő és idős szervezet várható szaporodási hozzájárulásának értékét a:

Hadd c(a) a stabil koreloszlás, amely megadja a népesség kor szerinti arányos összetételét:

Végül hagyjuk b legyen a születési arány:

Val vel T mint az egyenletben. (6), Hamilton szelekciós nyomás mutatói a következőképpen írhatók fel:

A nevező bT független az életkortól, és egyszerűen skálázza a kiválasztási gradiensek értékét.

Az egyes indikátorok számlálója az élőlények arányos mennyiségét tartalmazza (Eq.8) súlyozva a következő korosztály reproduktív értékével (7. egyenlet). Mivel a kezdeti korosztály reproduktív értéke (v(0)=1) (1. egyenlet), az anyák bősége életkorban a az Eq. (10) eggyel súlyozzuk, azaz az újszülöttek reproduktív értékét. A (H^< őr >) negatív előjele azt tükrözi, hogy a növekvő mortalitás negatívan befolyásolja az erőnlétet.

A szelekciós gradiensek bontása egyenletekben. (10) és (11) az egyedek arányos bőségére és szaporodási értékére rávilágít, hogy az idős korig tartó túlélés ritkasága miért nem elegendő a szelekciós gradiensek csökkenésének, és ezáltal az öregedés alakulásának magyarázatára. A reproduktív értéket (7. egyenlet) nem az életkor túlélési valószínűségével súlyozzuk a, hanem az életkori élőlények arányos sokaságával a stabil kormegoszlásban, c(a). Ez a bőség nemcsak a túléléstől (ell (a)) függ, hanem az újszülöttek populációba való beáramlásától is. Ha sok fiatal szervezetet adunk egy populációhoz, az idősebb szervezetek aránya ennek megfelelően csökken, függetlenül azok mortalitásától. A (e^<-ra>) kifejezés az egyenletben. (8) modellezi ezt a hatást a korösszetételre egy stabil populációban.

A túlélés és a stabil életkori eloszlás közötti különbség létfontosságú, amint azt egy hipotetikus ellenpéldán mutatjuk be. Tegyük fel, hogy a halálozás teljesen megszűnt, így a túlélés nem csökkent az életkorral. Mi történne a kiválasztási gradiensekkel?

Ha a halandóság minden életkorban nulla lenne, a túlélési arány állandó maradna:

Ezzel szemben a stabil koreloszlás az életkorral még változna, és azzá válik

Bármilyen reprodukció, azaz (m>0) magában foglalja r nagyobb nullánál. Ennélfogva c(a) az életkorral esik. Mivel a születések száma nulla évesekkel gyarapítja a népességet, ez a korosztály mindig a legnagyobb lesz a fokozatosan idősebb korosztályhoz képest. A stabil életkori megoszlás a szaporodás következtében csökken az életkorral, miközben a túlélés változatlan marad.

Hamilton szelekciós gradiensei a zéró mortalitás esetére a következők

Feltéve, hogy r pozitív, ami abban az esetben van, ha van szaporodás, a (H^*(a)) és (H^(a)) továbbra is csökken az életkorral, bár a túlélés nem.

Ebben a hipotetikus, halálozástól mentes helyzetben a csökkenő túlélés hiányzik. Mégis azt tapasztaljuk, hogy a szelekciós gradiensek csökkennek az életkorral, mivel a fiatal organizmusok bővelkednek, ami teljes mértékben a szaporodásnak köszönhető, amely a népességnövekedést táplálja, amint az a modell szerint. c(a). Ezért a csökkenő túlélés nem előfeltétele a gradiensek csökkenésének.

Egy (realisztikusabb) forgatókönyvben, ahol a mortalitás nem nulla, a szelekciós gradienseket nem befolyásolja az életkortól független mortalitás (Abrams 1993 Caswell 2007 Monaghan et al. 2008 Caswell és Shyu 2016). Ennek megértéséhez vegye figyelembe, hogy a túlélés két exponenciális függvény terméke lesz, amelyek közül az egyik egy olyan állandót tartalmaz, amely az életkortól független (külső) halandóságot reprezentálja, mondjuk (gamma ) , a másik pedig az összes korfüggő halandósági kifejezést, (mu _<0>(x)) :

A (ell (x)) leírásának beillesztése az Euler-Lotka egyenletbe. (1) és (e^<-rx>) és (e^<-gamma x>) összevonása eredmény

Bármilyen meghatározott szaporodási mintához m(x) és életkorfüggő mortalitás (mu _<0>(x)) csak egy valós (r+gamma ) létezik, amely kielégíti (17. egyenlet). Ha most (gamma ) megnő, r pontosan ugyanannyival csökken:

Ez a hatás mindenhol megfigyelhető, ahol a túlélést és a (e^<-rx>) összeszorozzuk, mint a stabil koreloszlás esetében c(a), reproduktív érték v(a), generációs idő T és a születési arány b, azaz a szelekciós gradiensek összes komponensére [lásd a (10) és (11) dekompozíciókat], és ezért magukra a szelekciós gradiensekre is.

Összefoglalva kiemeljük, hogy először is, a szelekciós gradiensek csak közvetve függnek a túléléstől a stabil életkori eloszláson keresztül (10. és 11. egyenlet). Másodszor, még ha a túlélés nem is csökkenne az életkorral, a stabil koreloszlás és szelekciós gradiensek továbbra is csökkennének az életkorral a népességnövekedést elősegítő szaporodás miatt. Harmadszor pedig, hogy a szelekciós gradiensek nem változnak, ha a túlélést megváltoztatja az életkortól független halandóság hozzáadásával.


Az öregedés betegség: megvilágosodott perspektíva

Az előző rész azokat a nézeteket gyűjti össze, amelyekkel biogerontológusként eltöltött 20 éves munkám során sokszor találkoztam, gyakran a lakosságtól, de klinikusoktól, gerontológusoktól és különféle más szakterületeken dolgozó akadémikusoktól is. Úgy gondolom, hogy ezek az elképzelések alapvetően hamisak. A hiba sajátos forrása az öregedés és a betegség közötti hamis dichotómia.

Ennek a hibának a feltárásához jó kiindulópont a szó vizsgálata öregedés, ami zavart kelthet, mert többféle jelentése van. Egyrészt ez jelentheti a naptári életkor növekedését, hasonlóan a kifejezéshez öreg kor általában előrehaladott naptári kort jelent (bár a kifejezésben öregségbe halni többet jelent ennél). Akkor ez olyan változásokat jelenthet, amelyek a naptári életkor növekedésével következnek be (életkori változások). Az élő szervezetekben az életkor változásai általában a felnőttkorban bekövetkezett változásokra vonatkoznak, nem pedig korábban. A felnőttkorban bekövetkező életkori változások közé tartoznak azok, amelyek előnyösek, mint például a fiatal felnőtt rovarok kutikulájának megkeményedése, a fák folyamatos növekedése és az emberekben tapasztalt tapasztalatok. Ezek jóindulatúak érlelődő változások, és érettség egy erény. Az életkor változásai szintén károsak lehetnek, például az öregedés során Caenorhabditis elegansA féreg, amelyet saját kutatásaim során vizsgálok, számos patológiát észlel, beleértve az izmok leépülését, a bélsorvadást és a méhdaganatokat (Garigan et al., 2002 Herndon et al., 2002 Luo et al., 2010) emberekben, az ilyen változások nagyon sokfélék és változatosak, a szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségektől a csontritkulásig és a szürkehályogig. Az ilyen romló változások példát mutatnak öregedés ami Alex Comfort definíciója szerint az életképesség csökkenését és a sebezhetőség növekedését eredményezi, és az időrendi életkor növekedésével növelheti a halálozás valószínűségét (Comfort, 1979). Mint más utótagú főnevek 𠄾scence, ami akár állapotot, akár válás folyamatát jelezheti, az öregedés jelentheti akár az öregedés állapotát, akár az elöregedés folyamatát (vö. elavulás). Amikor a biogerontológusok öregedésről beszélnek, az általában az öregedést jelenti (bár nem, ha sikeres vagy egészséges öregedésről beszélünk). Így az esszé középpontjában álló tévedés, pontosabban az öregedés-betegség hamis dichotómia.

Az öregedés betegség? Maga a szó öregedés, amely a halálhoz vezető állapotromlást jelöli, minden bizonnyal magában hordozza ezt a következményt. Ennek feltárására Arthur Caplan filozófus két további kérdést tett fel: Van-e célja az öregedésnek? És: Különbözik a patológiától? (Caplan, 1992, 2005).

Ha az öregedés evolúciós alkalmazkodás, akkor ez bizonyos mértékig alátámasztja azt az elképzelést, hogy az öregedés nem kóros. De ez az érvelés magában foglalná a természethez való téves vonzást is, az emberi evolúciós alkalmasság és a jólét hamis egyenlítését. Ha az emberi öregedés valóban úgy alakult, hogy a faj javára váljon azáltal, hogy megszabadította a kimerült idős emberektől, ez nem tarthat vissza attól, hogy az Alzheimer-kór és a rák kezelését keressük.

Azonban, ahogy Caplan hangsúlyozza, ezt a 19. századi öregedési evolúciós elméletet nagymértékben felülmúlta egy másik, J.B.S. Haldane, Peter Medawar és George C. Williams a 20. század közepén. Az uralkodó kortárs elmélet szerint az öregedés semmilyen értelemben nem alkalmazkodás (Haldane, 1941 Medawar, 1952 Williams, 1957), bár nem minden biogerontológus ragaszkodik ehhez a nézethez (Longo et al., 2005). Az, hogy valóban kialakult, azt a tényt tükrözi, hogy az evolúciós alkalmasság végső soron a szaporodási siker függvénye, nem pedig az egyén hosszú távú túlélése és a pleiotrópia, vagyis a génmutáció azon képessége, hogy a különböző sejttípusokban és szervekben és különböző időpontokban különböző tulajdonságokat befolyásoljon. A pleiotrópia miatt olyan genetikai változatok jelenhetnek meg a populációkban, amelyek korai életszakaszban olyan változásokat okoznak, amelyek fokozzák a szaporodási sikert, de a későbbi életkorban fokozott patológiához vezetnek. De kritikusan a betegség és a halál, hogy ilyen antagonista pleiotrópia okok a későbbi életkorban csekély hatással vannak az evolúciós alkalmasságra. Ennek az az oka, hogy a vadon külső okokból (például ragadozásból, éhezésből és betegségekből) eredő mortalitás azt jelenti, hogy kevés egyed él túl sokáig ahhoz, hogy öregedő patológiákat alakítson ki (Williams, 1957). Hogy pontosak legyünk, a Williams (1957) által javasolt pleiotróp hatások nem feltétlenül antagonisztikusak, amennyiben a késői élet patológiáinak fittségre gyakorolt ​​hatása elhanyagolható lehet.

Így az evolúciós elmélet azt mondja nekünk, hogy az öregedés nagyon hasonlít egy genetikai betegséghez: a pleiotróp génmutációk hatására kialakuló patológiák összessége. Mégsem teljesen ugyanaz. Fontolja meg a hagyományos genetikai betegségmutációkat, például a Duchenne-izomdystrophiát (DMD) okozó mutációkat, amelyek a disztrofin gént érintik. Az ilyen mutációk teljesen károsak, így a DMD kezelése magában foglalhatja a hiány farmakológiai vagy génterápiás korrekcióját. De az öregedésben az antagonista pleiotrópia azt jelenti, hogy ugyanazok a gének okozzák a halálunkat, amelyek életet adnak nekünk. Például a rapamicin (Tor) célpontja, amely egy olyan gén erős jelöltje, amely ki van téve az antagonista pleiotrópiának, elősegíti a felnőttkori fejlődést és számos késői életút kialakulását (Blagosklonny, 2010). Ám, mint egy hagyományos genetikai betegség esetében, itt is létezik lehetőség az ilyen öregedő gének káros hatásainak kijavítására, de a későbbi életkorban, miután a korai jótékony hatások már megmutatkoztak. Ezzel összhangban a Tor-gátló rapamicin gyógyszer középkorú egereknek történő beadása meghosszabbíthatja élettartamukat (Harrison et al., 2009).

Caplan 2019 másik kérdéséhez érve: megkülönböztethető-e az öregedés a patológiától? Tekintettel a jelentésbeli hasonlóságra betegség és patológia, ezt kérdezni hasonló ahhoz a kérdéshez, hogy az öregedés betegség-e. Ez egy másik érdekes kérdést is érint, nevezetesen: biológiai értelemben mit is jelent pontosan a patológia? Egy betegség teljes patobiológiai leírása magyarázatot ad a betegségek eredetére és okaira, valamint a betegségek biológiai hibás működésére. A hagyományosan meghatározott betegségek esetében gyakran egyértelmű összefüggés van a biológiai meghibásodás és a betegség között, például az influenzavírussal való fertőzés súlyos betegséget okozhat. De gyakran előfordulnak olyan biológiai meghibásodások, amelyek nem okoznak betegséget, és ezért nem azonosítják őket patológiának. Például a szeplőket a melanociták nap által okozott károsodása okozza (a szeplőim egy egyiptomi ápolónő kérdezte egyszer: �ájnak?”) Időnként megiszok egy pohár whiskyt is, ami egyfajta mámorító. Néhány öregedő változás (például a bőr ráncosodása) a betegség nélküli patobiológia ebbe a kategóriájába tartozik, ez a szürke terület az egészség és a betegség között. Az olyan fogalmak pontos meghatározásának problémája, mint a betegség és a patológia, sok filozófiai vita tárgyát képezi, amely túlmutat ennek az esszének a keretein.

Az öregedést okozó biológiai mechanizmusok bemutatása segíthet megválaszolni azt a kérdést, hogy ez a folyamat kóros-e: a mögöttes okok felismerhetően a biológiai leromlás egyik formája, vagy valami más? Itt az a bökkenő, hogy az öregedés biológiájával kapcsolatos ismereteink embrionálisak maradnak, bár az elmúlt évtizedekben sok előrelépés történt (Blagosklonny, 2008 Kenyon, 2010 Bartke et al., 2013 Campisi, 2013 Vijg és Suh, 2013). Az öregedés evolúciós elmélete azt sugallja, hogy az antagonista pleiotrópia az öregedés oka, de nem azonosítja azokat a tényleges biológiai folyamatokat, amelyeket az antagonista pleiotrópia befolyásol.

Számos olyan tényezőt azonosítottak, amelyek szerepet játszanak az öregedésben, például a sejtek öregedését, a DNS-károsodást és a gyulladást (López-Otín et al., 2013). A biogerontológusok szélesebb körű általánosításokat is kerestek az öregedés mechanizmusairól. Például egy régóta fennálló elmélet szerint az öregedés a molekuláris károsodások felhalmozódásából ered, amelyeket például a reaktív oxigénfajták (ROS) okoznak, mint például a szuperoxid (O 2 • −) szabadgyök (Harman, 1956). Sohal és Weindruch, 1996 Kirkwood és Austad, 2000). E felfogás szerint a sejtfenntartási folyamatok, amelyek védenek a károsodástól, az öregedés ellen is védenek. Ha a molekuláris károsodás öregedést okoz, akkor ez alapvetően kóros folyamatot jelent.

Az utóbbi években azonban a ROS-elmélet tesztjeinek negatív eredményei kétségeket ébresztenek a tekintetben, hogy a molekuláris károsodás mennyire fontos az öregedés okaként (Van Raamsdonk és Hekimi, 2010). Ez arra késztetett egyeseket, hogy a kár-karbantartási dobozon kívül gondolkodjanak, és alternatív paradigmákat vegyenek fontolóra (pl. de Magalh฾s, 2012 Gladyshev, 2013). Különösen Blagosklonny (2006, 2008) azt javasolta, hogy az öregedés elsődleges oka nem a károsodás és a funkcióvesztés, hanem a túl magas aktivitás (ill. hiperfunkció) és a későbbi életút során. Blagosklonny (2006, 2008) ötletei erősen gyökereznek Williams antagonista pleiotrópiájának koncepciójában, de magukban foglalják a kísérleti biogerontológia legújabb eredményeit is, például az élettartam genetikai tanulmányait, az étrend korlátozását és a sejt öregedését. De a korábbi kár-fenntartási paradigmához (és az antagonisztikus pleiotrópiához) hasonlóan a hiperfunkciós elmélet is azt sugallja, hogy az öregedés alapvetően kóros folyamat.

Ahogy Caplan megjegyzi, az öregedést okozó mechanizmusok hasonlóak azokhoz, amelyekről ismert, hogy számos betegségi folyamat hátterében állnak. Arra a következtetésre jut, hogy nincs egyértelmű különbség az öregedés és a patológia között (Caplan, 1992, 2005), és ezt a biológiából származó bizonyítékok is alátámasztják. Miután sok évet töltött a férgek öregedésének tanulmányozásával, a megfigyelt életkori változások a patológiák felhalmozódásával járnak, semmi más. Az öregedés (azaz az öregedés) biológiai értelemben vett meghatározásának egyik módja az, hogy az életkor előrehaladtával fokozódó patológiák összessége a legtöbb ilyen kórkép endogén eredetű, bár erősen befolyásolhatják a környezeti tényezők, és sok (de nem mindegyik) öregedő. patológiák hozzájárulhatnak a mortalitáshoz (Gems, 2014) lásd még (Kulminski et al., 2007 Rockwood és Mitnitski, 2007). Ezzel a definícióval összhangban az állatmodellekben az élettartamot meghosszabbító kezelések jellemzően késleltetik az életkorral összefüggő patológiát és meghosszabbítják a fiatalság időtartamát: az élethosszabbítás csak a patológia megelőzése eredményeképpen következik be, akár az öregedés, akár más okozza a patológiát. A laboratóriumi élethosszabbító kezelések változatlanul lassítják az öregedést (nem pedig megállítják vagy visszafordítják), ami késlelteti az életkorral összefüggő patológiák megjelenését (meghosszabbítja a fiatalságot), de végül mégis megjelennek az ilyen kórképek, amelyek betegséget és halált okoznak.

Ha megértjük, hogy az öregedés patológia, az előző részben szereplő számos fogalom érvényét veszti. Például annak a célnak, hogy az öregedés okozta betegségeket anélkül, hogy az öregedést megváltoztatnánk, nem sok értelme van, ha maga az öregedés kóros, bár minden bizonnyal célszerű előnyben részesíteni a halálosabb betegségek elleni fellépést. Szintén Kass hátborzongató forgatókönyve, amelyben életerős, egészséges idős emberek félnek a közelgő haláltól, nagyon valószínűtlennek tűnik –.

Hasonló módon a Tithonus 2019-es rettenetes sorsának összefoglalásának valószínűsége nagyon távoli, tudtommal még egyetlen biogerontológus sem hozott létre olyan Tithonust, amelynél az élet előrehaladott öregedés állapotában jelentősen meghosszabbodik. Valószínűbb aggodalomra ad okot, hogy az élettartamot növelő geroprotektív kezelések a megbetegedések növekedéséhez vezethetnek (azaz az öregedés miatti egészségben eltöltött életek arányának növekedéséhez Fries et al., 2011). Ez lehetséges, de az ilyen kezelések értékének értékelése során figyelembe kell venni az egészséges életszakasz kiterjesztésének várható előnyeit is. Állatmodell-vizsgálatok alapján a geroprotekció valószínű kimenetele az élethosszig tartó morbiditás relatív (azaz az életidő százalékában kifejezett) kompressziója, de nem abszolút értékben (azaz a morbiditási évek Blagosklonny, 2012). szabványos ábrázolás az 1. ábrán

1. ÁBRA. A geroprotection valószínűleg csökkenti a relatív élethosszig tartó morbiditást. Ez a morbiditás kornövekedését jelenti anélkül is (A) vagy azzal (IDŐSZÁMÍTÁSUNK ELŐTT) élethosszabbítás. Fries et al. (2011), ami arra utal (B) mint az élethosszabbítás valószínű eredménye. A modellszervezet-vizsgálatok és az öregedés-betegség dichotómia elutasítása arra utal (C) valószínűbb. Itt a vízszintes tengely az időt jelenti. Relatív értelemben (C) a morbiditás összenyomásával jár.

Végül pedig az a cél, hogy lehetővé tegyük az embereknek a patológia vagy a tiszta öregedés nélküli halált, tarthatatlan, ha nem létezik nem kóros öregedés. Valójában az az elképzelés, hogy az idős emberek patológia nélkül halnak meg öregedés miatt, nyilvánvalóan nonszensz, amint azt korábban is megjegyeztük (Blagosklonny, 2006) a patológia meghatározó tulajdonságai között, a halál okozása minden bizonnyal sine qua non. (Nemrég azonban megvitattam egy jelentős orvosi kutatásokat finanszírozó ügynökség korábbi igazgatójával, hogy az idősek patológia nélkül is meghalhatnak, és megállapítottam, hogy egyetértenek vele).

Valószínűnek tűnik, hogy a biogerontológia fejlődése hozzá fog járulni a geroprotektív beavatkozásokhoz, amelyek visszatartják az emberi öregedés patológiáit, és az ilyen beavatkozások meghosszabbíthatják az élettartamot. Az öregedés kezelése elleni érvek visszatérő jellemzője a megnövekedett élettartam túlzott hangsúlyozása, és a betegségek enyhítésének figyelmen kívül hagyása. Így, ha azt mondjuk: “I hosszabb életet szeretne”, lehet egoizmusnak vagy ostobaságnak mutatni, de nem “I szeretne mentes maradni a ráktól.” Hasonlóképpen, az ember nem tarthat ki olyan ellen, aki fertőzött mondjuk a malária, hogy nem akarnak belehalni a betegségbe –, és biztosan nem vádolnák őket egoizmussal, amiért meg akarják hosszabbítani az életüket. Itt az a lényeg, hogy az öregedés sok tekintetben olyan, mint más súlyos betegségek: betegségeket és halált okoz, a kezelés pedig hosszabb életet eredményez. Az öregedés kezelésének kritikusai gyakran vétkesek a kettős mércében, és abban, hogy alábecsülik az idős emberek jólétét és életét.


Kérdezd meg a szakértőket: lehet-e kontrollálni az öregedést?

A tudósok régóta úgy gondolják, hogy az öregedést a szervezetünkben idővel felhalmozódó molekuláris károsodások okozhatják.A károsodás elkerülhetetlen mellékterméke az oxigén belégzésének és más, az élethez szükséges anyagcsere-folyamatoknak. Végül a sérült sejtek nem működnek, vagy ami még rosszabb, olyan új funkciókat vesznek fel, amelyek rákos növekedést váltanak ki, vagy lebontják az agy, a bőr és más szervek fontos szöveteit.

De ahogy Melinda Wenner Moyer beszámol a februári számában Tudományos amerikai, a kutatók az elmúlt néhány évben számos kísérletet végeztek, amelyek megkérdőjelezik az öregedés úgynevezett oxidatív stresszelméletét. Például egy apró egérszerű lény, a meztelen vakond patkány, képes akár 30 évig is élni (körülbelül 10-szer tovább, mint egy hasonló méretű egér), annak ellenére, hogy sokkal nagyobb mértékű oxidatív károsodást halmoz fel szöveteiben, mint más rágcsálók.

Ezek és más gyakran meglepő eredmények az öregedéssel kapcsolatos kutatások fellendüléséhez vezettek az elmúlt néhány évben, mivel a kutatók többet tudnak meg a sejtek belső működéséről molekuláris és genetikai szinten.

Tudományos amerikai Judith Campisi, a Buck Öregedéskutató Intézet professzora és a Lawrence Berkeley National Laboratory vezető tudósa beszélt a terület gyors áttekintése érdekében. A sejtek öregedésével, mint az öregedés egyik lehetséges okával foglalkozó Campisi&rsquos kutatásairól bővebben a 2012. augusztusi számban olvashat. Tudományos amerikai.

[Az interjú szerkesztett átirata következik.]

Miért olyan nehéz kitalálni, hogy mi okozza az öregedést?
Sok szempontból már tudjuk, mi okozza az öregedést. Csak azt nem tudjuk, hogy mi okozza az öregedést olyan molekuláris részletekben, amelyek lehetővé tennék, hogy jelentős mértékben beavatkozzunk. Még az sem világos, hogy amint megoldjuk ezeket a rejtélyeket, képesek leszünk-e beavatkozni az öregedésbe, vagy drámaian meghosszabbítani a hosszú élettartamot.

Pályafutásomat a rák tanulmányozásával kezdtem. Tekintse meg mindazt, amit az 1970-es évek óta tanultunk arról, hogyan alakulnak ki a rák a szervezetben. És mégis, a legtöbb rákos megbetegedésre továbbra is a legjobb gyógymódunk a kalapács. A biológia összetett, és ez egy olyan valóság, amellyel a közvéleménynek, a törvényhozóinknak pedig meg kell küzdenie.

Azt jósolom, hogy az öregedés ugyanazt a pályát fogja követni, mint a rákkutatás. Miért olyan nehéz kitalálni az öregedést? Ez azért van, mert ez egy nagyon nehéz probléma. Szerintem keményebb, mint a rák. Eljött az ideje, hogy igazán belemerüljünk a bonyolultságokba.

Mit gondol, hány különböző oka lehet az öregedésnek?
Nem hiszem, hogy az öregedésnek több száz oka lehet. De nem hiszem, hogy csak egy lesz, különben mostanra megfogtuk volna. Ez olyan, mintha azt kérdezném tőlem, mi lesz holnap a tőzsdén. Adhatnék neked választ, de őrült lennél, ha elhinnéd!

Mit szólnál az öregedés néhány okához?
Nos, tudjuk, hogy van molekuláris károsodás, és amit én genetikai károsodásnak fogok nevezni, de ez nem feltétlenül jelent mutációt. Genetikai károsodás alatt mind magukban a génekben, mind a gének expresszióját szabályozó epigenetikai kapcsolókban bekövetkezett változásokat értem.

Miért fordul elő ez a kár? Alapvetően két fő oka van: Az egyik, hogy az oxigén belélegzése veszélyes az egészségre. A szervezet bizonyos káros vegyületeket csak az oxigén belélegzése következtében termel. Másodszor, a testedben lévő sejtek osztódáskor hibákat követnek el. A legtöbb sejt a szervezetben nem osztódik egy adott időpontban. Sokan képesek osztani, de nem. De amikor egy sejt osztódik, hárommilliárd bázispár DNS-t kell pontosan lemásolnia. Elkerülhetetlenül történnek hibák, és a sejtek károsodnak.

A belélegzett oxigén károsodása, az elfogyasztott élelmiszer, az ionizáló sugárzás, valamint a sejtosztódásból eredő normál károsodás, mindaz, ami előidézheti az öregedést és nem csak a rákot okozva, hanem a sejtdegeneráción keresztül is.

Mit mondana az öregedéskutatás egyik legnagyobb rejtélyének?
Miért van a figyelemre méltó genetikai hasonlósággal rendelkező organizmusok élettartama néha jelentős különbségekkel?

Tudjuk, hogy az emberi szervezetben lezajló folyamatok nagy része az élesztőben és az egerekben is lezajlik. Ennek ellenére az élesztő néhány napig él, az egér körülbelül három évig, az emberek pedig évtizedekig. Valójában nem tudjuk, mit tett az evolúció, hogy alapvetően ugyanazokat a géneket vegye fel, és különböző élettartamokat produkáljon.

Itt jön be a meztelen vakondpatkány?
Igen. A rejtély még az egérszerű fajoknál is megmutatkozik. A meztelen vakond patkány inkább az egérrel rokon, mint velünk, és úgy néz ki, mint egy egér. És mégis 30 évig él, vagy 10-szer tovább, mint egy hagyományos egér. Mindezeken felül az oxidatív károsodás jelei vannak, amelyek meghaladja az egérét.

A tudósok három ötlettel próbálták megmagyarázni, miért élnek ilyen sokáig a meztelen vakondpatkányok: Lehet, hogy az oxidatív károsodás nem okoz öregedést. Talán a meztelen vakondpatkányok evolúciós furcsaságok. És akkor a személyes kedvencem, talán nem az oxidatív károsodás a probléma, hanem az, hogy a sejt hogyan reagál a károsodásra. De ez mind spekuláció.

Van remény a kezelésekre?
Valójában nem tudjuk, hogy sikerül-e jelentősen meghosszabbítani az emberi élettartamot. De úgy gondoljuk, hogy meg fogjuk tanulni, hogyan lehet meghosszabbítani az emberi egészségi időszakot, vagy azt, hogy az idősek hány évet élhetnek viszonylag jó egészségben.

Az egyik védőmechanizmust, amelyet a rák ellen fejlesztettünk ki, a sejtöregedésnek nevezik. Amikor egy sejt megsérül, vagy elpusztul az apoptózisnak nevezett folyamatban, vagy egyszerűen leállítja az osztódást. Ez a sejt öregedése.

Néhány évvel ezelőtt megtudtuk, hogy amikor a sejtek az öregedés mellett döntenek, akkor nem halnak meg. Kitartanak. Az életkorral növekednek. És gyulladásos citokineket választanak ki. Így alacsony szintű krónikus gyulladást idézhetnek elő az egész szervezetben, nyilvánvaló kórokozó nélkül, és úgy gondoljuk, hogy ez az öregedés egyik mozgatórugója. Ez egy példa az evolúciós kompromisszumra. Ha nem rendelkezik az öregedési mechanizmussal, akkor korán belehal a rákban. De ha rendelkezik ezzel a mechanizmussal, később és szerencsétlenül hal meg.

Gondolom, ha holnap lenne egy gyógyszerem, ami elpusztítaná az öregedő sejteket, az 5000 évig élne az emberrel? Nem, nem. De segíthet az öregedés számos problémájának leküzdésében, a Parkinson-kórhoz vagy az Alzheimer-kórhoz, amelyek sok gyulladással járnak. Az ötlet az lenne, hogy ne egy-egy betegséget kezeljünk, hanem a mögöttes folyamatokat, például a gyulladást.


Bevezetés

Az állatok élettartamának szélsőséges változatossága nagyon régóta foglalkoztatja a biológusokat [1–5]. Az élettartam elemzése kihívást jelent, mivel ez egy integratív tulajdonság, amely a pillanatnyi túlélési valószínűség változásainak kumulatív hatásából adódik [6], és az élettartam változási tényezői gyakran életkorspecifikusak [7–10]. Az élettartamot még mindig gyakran használják az aktuáriusi öregedés intenzitásának mérésére (általában a halálozási kockázatok életkor előrehaladtával megfigyelt növekedéseként határozzák meg) [11–14]. Ez a gyakorlat azt jelenti, hogy az élettartam változását leginkább az aktuáriusi öregedés intenzitásának fajonkénti változása okozza. Azonban a közelmúltban megszaporodott a hosszú távú, egyedeken alapuló vizsgálatok száma [15], immár empirikus bizonyítékaink vannak arra vonatkozóan, hogy az élettartam nem megfelelő mutatója az egyedek biztosításmatematikai öregedésének számos fajban [16–21]. Elméleti szempontból is az aktuáriusi öregedésnek korlátozott demográfiai hatást kell gyakorolnia a korai életszakasz mortalitásához képest [22,23], ami várhatóan elválasztja az aktuáriusi öregedés mértékének változását az élettartam változásától. Így a fajok közötti élettartam-különbségeket vagy az életkortól független mortalitás (vagyis olyan tényezők, amelyek minden korosztályt egyformán érintenek), vagy a korai életszakasz mortalitása (például olyan tényezők, amelyek leginkább a fiatal felnőtteket érintik) okozhatják [24]. Legjobb tudomásunk szerint ezeket a hipotéziseket soha nem tesztelték empirikusan, és soha nem számszerűsítették az egymást követő életszakaszok relatív hozzájárulását a fajok élettartamának változásaihoz.

Az állattani intézményekben született és elpusztult emlősök pontos egyéni élettartamának egyedülálló adatkészletét használtuk fel ennek a hiánynak a pótlására. Elvégeztük az első összehasonlító elemzést az egymást követő életszakaszok relatív hozzájárulásairól, a korspecifikus mortalitási görbékkel számszerűsítve (1. ábra). Megvizsgáltuk, hogy ezek a hozzájárulások hogyan változtak a fajok között. Fontos, hogy a halálozás összes okát figyelembe vettük, beleértve azokat is, amelyeket hagyományosan „belső” és „külső” kategóriába sorolnak [25]. Elméletileg a halálozás „külső” okainak zavaró hatása lehet a biztosításmatematikai öregedés becslésére, mivel a „külső” mortalitás változása befolyásolhatja azon egyének számát, akik megélik az öregedést, és mivel a különböző okok miatti halálozás eltérő életkorú lehet. -specifikus minták [26]. A legtöbb esetben azonban, beleértve a jelen tanulmányt is, a halálozás különböző tényezői kompenzáló módon működnek, ami azt jelenti, hogy a mortalitás egyik tényezőjének – például a ragadozásnak – elnyomása végül nem javítja a várható élettartamot [27], részben az expozíció miatt. Az evolúciós idők során a mortalitás külső tényezőire való tekintettel befolyásolta a teljesítmény belső romlását az életkorral [11], részben pedig azért, mert a halálozás külső okai ritkán teljesen additívak. Például a ragadozók gyakran választják ki a gyengébb egyedeket, akiknek alapvetően kisebb a túlélési esélye. Emiatt nem volt reális, hogy megpróbáljunk csak a szervezeti kudarc megerősített eseteire összpontosítani, és az összes halálozást elemeztük, függetlenül a mortalitás okától (de lásd [28]). Elismerjük, hogy a vizsgált állataink nem éltek ellenőrzött vagy közös kerti kísérletben, hogy nem minden egyed halt meg idős korban, és hogy az olyan külső tényezők, mint az időjárás vagy a tenyésztési körülmények valószínűleg eltérőek voltak a fajok és intézmények között. Ezért szigorúan megbecsültük azt az életkort, amelytől a halálozási arányok növekedésnek indulnak, és ennek mértékét, és úgy értelmeztük, hogy ezek a paraméterek megfelelnek az aktuáriusi öregedésnek. Mivel a mortalitás korspecifikus mintázata az élettörténet lassú-gyors folytonossága mentén változik, a nagyméretű, későn érő és alacsony termékenységű fajoktól a kisméretű, korai érésű és magas termékenységű fajokig [29], a következőket vártuk:

  1. A késői hatású káros mutációk gyengébb szelektív nyomásnak vannak kitéve, ha a felnőttkori mortalitás magas, ezért az aktuáriusi öregedés intenzitásának változását kevésbé kell korlátozni a rövid, mint a hosszú életű fajok esetében [23,30,31]. A biztosításmatematikai öregedési mintáknak ezért változékonyabbnak kell lenniük a rövid, mint a hosszú életű fajok esetében (azaz a kicsiknél, mint a nagy fajoknál, mert a testtömeg alapján rangsoroltuk a fajokat a lassú-gyors kontinuumban, vö. Anyag és módszerek szakasz). Az aktuáriusi öregedés ebből eredő hozzájárulása az élettartam változásaihoz azonban az élettartam biztosításmatematikai öregedésre való érzékenységétől is függ, amelyet a lassú-gyors élettörténeti kontinuum mentén fogunk számszerűsíteni.
  2. A fiatalkori mortalitásnak vagy a fiatalkori stádium időtartamának helyett a felnőttkori mortalitásnak az első életkorban (vagyis amikor a mortalitás minimális) kell számolnia a fennmaradó eltérést, amelyet nem magyaráz az aktuáriusi öregedés. Ennek az az oka, hogy az éves főkorú mortalitás kismértékű változása nagyobb kumulatív hatást gyakorol a hosszú életű fajokra, mint a rövid életű fajokra [32], valamint azért, mert a populáció növekedési üteme (azaz a populáció átlagos fittségi sensu Fisher [33]) A hosszú életű fajok sokkal kevésbé érzékenyek a fiatalkori mortalitás adott változásaira, mint a főkorú mortalitás azonos változásaira [34]. Arra számítottunk tehát, hogy a főkorú halandóság hozzájárulása az élettartam változásaihoz a rövid életű fajokról a hosszú életűek felé nő (azaz kicsiről nagyra, mivel a testtömeg alapján rangsoroltuk a fajokat a lassú-gyors kontinuumban, vö. Anyag és módszer rész).

Az ötparaméteres mortalitási modell, amelyet ebben a tanulmányban használtunk, és amely tartalmazza A: a fiatalkori stádium időtartama, Ω: az életkor az aktuáriusi öregedés kezdetén, aJ: halálozási veszély a fiatalkori szakaszban, a0: a halálozási kockázat a főkorú felnőtt szakaszban, és b: az aktuáriusi öregedés üteme a kezdet után. Ezenkívül a 10%-os élettartamot képviseljük: azt a megjósolt életkort, amikor a kohorsz 90%-a meghalt. A fekete pontok az empirikus halálozási arányokat jelzik: az életkort elért egyének arányát x az életkoruk előtt elhunytak közül x + 1. A példa adatai fogságban tartott oroszlánoktól származnak (Panthera leo). Az ehhez az ábrához tartozó adatok online elérhetők S1 Data néven.


SEJTELMÉLETEK

Sejt öregedés/telomer elmélet. Az öregedés sejtek öregedésének elméletét 1965-ben fogalmazták meg, amikor a sejtek öregedését úgy írták le, mint azt a folyamatot, amely korlátozza a sejtosztódások számát, amelyen a normál emberi sejtek tenyészetben részt vehetnek (36). Ez a „replikációs képesség korlátja” jellegzetes számú sejtosztódás után következik be, és megváltozott fiziológiájú, terminálisan letartóztatott sejteket eredményez (11). A sejtek öregedése különböző molekuláris eseményekre adott válaszként is létrejöhet ebben a vitában, megkülönböztetünk celluláris öregedést (minden típusú) a sejtreplikáció miatti öregedéstől (replikatív öregedés) és más okok miatti öregedéstől [stress-induced senescence (SIS)]. . A replikatív öregedés a celluláris öregedés egy specifikus típusa, amely végső soron a telomerek elvesztésének eredménye (speciális struktúrák, amelyek ismétlődő DNS-szekvenciából állnak, és minden lineáris kromoszóma végén találhatók, 8. hivatkozás). Minden egyes sejtosztódáskor szükségszerűen elvész egy kis mennyiségű DNS a kromoszóma minden végén, ami egyre rövidebb telomereket, megváltozott telomerszerkezetet és végül replikatív öregedést eredményez (8). A telomeráz enzim aktiválása regenerálja a telomereket, megakadályozza a replikációs öregedést, és halhatatlanná teszi az emberi elsődleges sejttenyészeteket (10). A SIS különféle stresszorokra reagálva fordul elő, beleértve, de nem kizárólagosan 1) DNS-károsodás, 2) a heterokromatin szerkezetének módosulásai, és 3) erős mitogén jelek, amelyek az onkogén expressziójából erednek (11). A speciális halhatatlan sejttípusok, például az őssejtek, csírasejtek és T-limfociták expresszálják a telomerázt, és vagy fenntartják a telomerhosszt, vagy késleltetik a telomerek kopását (17, 102). Ezenkívül minden rákos sejt aktiválja a telomerázt vagy a telomer kiterjesztésének egy alternatív útvonalát, hogy elkerülje a replikatív öregedést (41, 73).

A tenyészetben lévő sejtekkel végzett kezdeti kísérletek összefüggést mutattak ki a replikációs potenciál és a donor életkora között, ami arra utal, hogy az idősebb egyedekből származó sejtek korlátozottabbak a további sejtosztódásra. Hasonlóképpen, a rövid élettartamú élőlények sejtjei gyorsabban öregszenek, mint a hosszabb élettartamú szervezetek. A közelmúltban végzett kísérletek azonban jelentős kétségbe vonják ezeket a megfigyeléseket, és további kutatásokra van szükség ezen eltérő adatok tisztázásához (lásd 8., 78., 103. hivatkozás). Az öregedő sejtekben található, stressz által kiváltott markereket expresszáló sejtek sok szövetben felhalmozódnak az életkorral (20, 44), bár továbbra sem világos, hogy ez az öregedő sejtek in vivo jelenlétét jelzi-e. Számos tanulmány azt sugallja, hogy az atherosclerosis az artériás endothelsejtek öregedő változásaiból ered (15, 26, 94). A Werner-szindróma egy figyelemreméltó progeroid szindróma, amely a pubertásig tartó, látszólag normális fejlődési periódusnak köszönhető, amelyet számos öregedéssel összefüggő fiziológiai változás korai megnyilvánulása követ. E változások közül figyelemre méltó az érelmeszesedés korai megjelenése (54), emellett a Werner-betegekből és a betegség egérmodelljéből származó sejteket a sejttenyészetben felgyorsult öregedés jellemezte (47, 55). Az öregedő sejtek megváltozott fiziológiája hozzájárulhat az öregedéshez és a rák kialakulásához a szövetekben lévő szomszédos sejtekre gyakorolt ​​másodlagos hatások révén (44). Például az öregedő endothel sejtek felszabályozzák a proinflammatorikus citokin interleukin-1α-t és az EGF-szerű növekedési faktorokat (50, 52). Az ilyen változások veszélyes helyi környezetet eredményezhetnek, amelyben a gyulladás és a mitogén stimuláció a szervek működésének csökkenéséhez és a rák kockázatának növekedéséhez vezet. Ezzel az elképzeléssel összhangban a preneoplasztikus és neoplasztikus hámsejtek növekedését a tenyészetben az öregedő fibroblasztok jelenléte serkenti a preszenszcens fibroblasztokhoz képest (45).

A p53 tumorszuppresszor fehérje a genomválságra adott sejtes checkpoint válaszok kulcsfontosságú szabályozója. A p53-nak tulajdonított számos funkció között alapvető szerepet játszik a tranziens sejtciklus-leállás, az apoptózis, a replikatív öregedés és a SIS aktiválása a sugárzás által kiváltott DNS-károsodásra és a replikáció által kiváltott telomervesztésre (23). A p53-függő sejtválasz típusa (sejtleállás, apoptózis vagy öregedés) gyakran függ a vizsgált sejttípustól vagy a stressz típusától és súlyosságától, amelynek a sejtek ki vannak téve. A p53-ra mutált egerekben drámaian megnövekedett a rák előfordulása (24), és a p53 jelátvitel az emberi rákos megbetegedések 80%-ában megváltozik (23), ami azt jelzi, hogy a p53 által közvetített funkciók fontosak a daganatok elnyomásában. A replikatív öregedés és/vagy a SIS biológiai szerepe lehet a rák megelőzésében azáltal, hogy korlátozza bármely adott sejt replikációs potenciálját. Ha azonban a sejtöregedés gátolja a daganatképződést, akkor mivel magyarázzuk azt a megfigyelést, hogy a rák és a sejtes öregedés is egyre gyakoribb az életkorral? Ennek a látszólagos ellentmondásnak az egyik módja az evolúciós hipotézis (antagonisztikus pleiotrópia) feloldása, amely szerint a sejtek öregedését a rák visszaszorítására választották ki az élet korai szakaszában, de az a ki nem választott hatás, hogy hozzájárul az életkorral összefüggő patológiákhoz és a rák kialakulásához idősebb, posztreproduktív egyénekben. 44).

A telomeráz szükségessége az emberi sejt halhatatlanságához, valamint az a megfigyelés, hogy a telomerek az életkorral rövidülnek, ahhoz a spekulációhoz vezetett, hogy a telomerhossz szabályozza a sejtek replikációs élettartamát in vivo, és hozzájárul az öregedéshez. Bár nehéz közvetlenül embereken tesztelni, a rágcsálókon végzett kísérletek nem támasztották alá ezt az elképzelést. A géncélzás azt mutatta, hogy a telomeráz-hiányos egerek valójában nem öregszenek gyorsan, több generáción keresztül nem figyeltek meg nyilvánvaló fenotípusokat (9, 49). Ez azt mutatta, hogy a telomer rövidülése nem magyarázza az egerek normális öregedését, azonban az öregedés és a késői generációs telomeráz-hiányos fenotípus közötti hasonlóságok arra utalhatnak, hogy bizonyos típusú sejtek öregedése hozzájárul az egerek öregedéséhez. A p53 tumorszuppresszor fehérje szükséges a celluláris öregedéshez. A p53 hiány elnyomja a késői generációs telomeráz-hiányos egerek korai öregedő fenotípusát (16).Ezek az adatok arra utalnak, hogy a p53-függő folyamatok (beleértve, de nem kizárólagosan a sejtek öregedését) felelősek a korai öregedés fenotípusáért telomeráz-hiányos egerekben. Ezt az értelmezést támasztja alá az a közelmúltbeli felfedezés, amely szerint a hiperaktív p53 mutáns egér gyorsan öregszik, és jelentős mértékben elöregszik. csökkent a spontán daganatok előfordulása (92). A p53 alapvető szerepét a sejtek öregedésében hangsúlyozzák a legújabb jelentések, amelyek szerint a p53 szükséges a sejt öregedésének fenntartásához bizonyos sejttípusokban. Azok a kezelések, amelyek inaktiválják a p53-at az öregedő sejtekben, kiválthatják a replikációs ciklusba való visszatérést és a sejtproliferációt (5a, 21), bár egyes emberi öregedő sejtek (amelyek fokozott p16-expresszióval rendelkeznek) ellenállnak a p53 gátlása miatti öregedési felszabadulásnak (5a).

Bár úgy tűnik, hogy a telomerek rövidülése nem játszik jelentős szerepet az egerek öregedésében, van néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a telomerek hozzájárulhatnak az emberi normális öregedéshez. A dyskeratosis congenita (DKC) egy X-hez kötött rendellenesség, amelyet bőr- és csontvelő-patológiák jellemeznek, amelyek nagyrészt a funkcionális őssejtek elvesztésének tulajdoníthatók ezekben a szövetekben (22, 25). A DKC-ért felelős mutáció a telomeráz RNS-alegység (hTR) metabolizmusában részt vevő enzimre hat (65). A DKC ritka domináns autoszomális formája közvetlenül a hTR gén mutációjából eredhet (95), alátámasztva azt az elképzelést, hogy a DKC a telomeráz diszfunkción keresztül nyilvánul meg. Érdekes módon a DKC domináns hTR-hiányos formájával rendelkező betegek a későbbi generációkban súlyosabb patológiát mutatnak (95), ami tükrözi a telomeráz-hiányos egereknél megfigyelt késleltetett fenotípust (lásd fent). Bár a DKC-s betegekben olyan patológiák alakulnak ki, amelyek részben a normál öregedéshez hasonlítanak, ezek a fenotípusok korlátozottak egy kiterjedtebb progeroid rendellenességhez, például a Werner-szindrómához képest, és arra utalnak, hogy a telomerek rövidülése korlátozott szerepet játszik a normális emberi öregedésben. Például a telomerhossz korlátozhatja a hemopoetikus sejtek replikációs potenciálját, ami talán hozzájárulhat az immunfunkciók jól dokumentált hanyatlásához az életkorral. A DKC-ben szenvedő betegek nem teljesen telomeráz-hiányosak a betegség adott típusától függően (X-hez kötött vagy autoszomális), a telomeráz szintje két-ötszörösére csökkenhet (18). Érdekes módon a betegség kialakulásának kora összefüggésben állhat a telomeráz-hiány mértékével, mivel a leginkább hiányos egyéneknél korábbi életkorban alakulnak ki patológiák. Egy érdekes modell azt sugallja, hogy a telomer-rövidülés elősegítheti a tumorgenezist azáltal, hogy fokozza a genom instabilitását: a telomerek által kiváltott genomválság sejttranszformációhoz vezet, amelyet a telomeráz aktiválása követ, lehetővé téve a korlátlan sejtproliferációt (56). Következetesen néhány DKC-betegnél gyakoribb a karcinómák előfordulása, ami arra utal, hogy a telomerek rövidülése hozzájárulhat a rák kialakulásához, amely az életkorral egyre gyakoribb (18).

Folyamatos vita folyik arról, hogy a replikatív öregedés (a telomervesztés miatt) és a SIS (a károsodások felhalmozódása és más tényezők miatt) milyen relatív hozzájárulást jelent az öregedési folyamathoz. A sejtek tenyészetben való replikációs élettartamára vonatkozó következtetések érvényességét több közelmúltbeli áttekintés is megkérdőjelezi (8, 78, 103). Ezenkívül az egereken végzett kísérletek kevés, ha egyáltalán nem támasztották alá a replikatív öregedés szerepét az öregedésben, bár nem ésszerűtlen az a feltételezés, hogy az emberek és az egerek eltérőek lehetnek a tenyészetben előforduló sejtöregedés végső okait illetően (84). A legújabb eredmények ezt szemléltetik azzal, hogy az egérembrionális fibroblasztok (MEF-ek) a normál szövettenyészetben jelenlévő megnövekedett oxigénre (20%) válaszul lépnek be a SIS-be, ami megkülönbözteti ezeket a sejteket az emberi sejtektől (66a). A MEF-ek általában sejttenyészetben mindössze 10-15 osztódás után lépnek be a sejt öregedéséhez, és a nagyon hosszú telomerek esetében ezt a jelenséget korábban e sejtek replikatív élettartamának tekintették. A 3%-os oxigénben növesztett sejtek egyáltalán nem öregszenek, ami azt jelzi, hogy a MEF replikációs potenciáljának korábbi becslései azon sejtek megfigyelésein alapultak, amelyek a szövettenyészet oxidatív károsodása miatt belépnek a SIS-be. Ezek az adatok azt sugallják, hogy egerekben az oxidatív károsodás felelős a sejtek öregedéséhez a tenyészetben, és in vivo a sejtöregedésért felelős, ez az értelmezés mind a szabad gyökök, mind a sejt öregedési elméleteinek hitelt kölcsönöz az öregedésről. Érdemes megjegyezni, hogy a replikatív öregedés és a SIS kérdése szélesebb vonatkozású az öregedés elméletei szempontjából általában. A replikatív öregedés önmagában is az öregedés okának tekinthető, mivel nagyrészt a sejtosztódások számának tulajdonítható, amelyet a telomerek hossza határozza meg. Másrészt a SIS válasz a stresszre, különösen a genomválságra és a DNS-károsodásra. A SIS-t ezért az életkorral összefüggő molekuláris változásokra adott sejtválasznak kell tekinteni, amelyek valószínűleg súlyosbítják vagy felgyorsítják a szervezet öregedését. A sejtek öregedésének ez a nézete összeegyeztethető a különböző károsodás-halmozódási elméletekkel (mint például a szabad gyökök, a hibakatasztrófa és a szomatikus mutáció), amelyek a sejtek öregedésével járó öregedésének végső okát okozhatják.

Szabadgyök elmélet. Az öregedés szabadgyökök elméletét először 1957-ben javasolták (35), ez az egyik legismertebb elmélet, és a mai napig ellentmondásos. Minden élőlény olyan környezetben él, amelyben szabad gyököket tartalmazó reaktív oxigénfajták (ROS) találhatók. A mitokondriális légzés, minden eukarióta energiatermelésének alapja, ROS-t generál az elektrontranszport-láncból származó intermedierek kiszivárgásával (29). Az oxidatív szabad gyökök univerzális természetét a szuperoxid-diszmutáz (SOD) jelenléte hangsúlyozza, egy olyan enzim, amely minden aerob szervezetben megtalálható, és amely kizárólag a szuperoxid anionokat köti meg (29). Ezenkívül a sejt oxidatív károsodása válogatás nélkül történik, bizonyíték van a DNS, fehérje és lipidmolekulák oxidatív módosulására (60). A szabad gyökök elmélete azt feltételezi, hogy a szabad gyökök reaktivitása a biológia velejárója, és kumulatív károsodást és öregedést eredményez. Valójában az oxidálószer által károsított DNS és fehérje megnövekedett szintje található az idős szervezetekben (6, 86). Jóllehet egyértelmű, hogy az oxidatív károsodás az öregedéssel halmozódik fel, nem világos, hogy ez a folyamat minden szervezetben hozzájárul-e az öregedéshez. A szabadgyökök elméletének alaposabb áttekintése számos kiváló áttekintésben található, amelyek kizárólag erre a témára összpontosítanak (29, 60).

A szabadgyökök elméletét alátámasztó legerősebb bizonyítékok némelyike ​​a legyeken és férgeken végzett élettartam-kísérletekből származik. A SOD-t (91) expresszáló transzgénikus legyek megnövekedett élettartama azt jelzi, hogy a szabad gyökfogó enzimek elegendőek az öregedés késleltetéséhez. Drosophila. Ezen túlmenően, a megnövelt élettartamra kiválasztott legyek magasabb SOD-szinttel rendelkeznek, és fokozottan ellenállnak az oxidatív stressznek (3). A hosszú életű mutáns férgek szintén ellenállnak az oxidatív stressznek, és korfüggő növekedést mutatnak az SOD és a kataláz aktivitásában (46). kiterjesztése C. elegans A katalázt és/vagy SOD-t utánzó szintetikus kis molekulák élettartama azt mutatja, hogy az antioxidáns vegyületek késleltethetik a férgek öregedését (61). Nyilvánvaló, hogy a szabad gyökök károsítása ellenzi a hosszú élettartamot ezekben a kicsi, rövid életű szervezetekben, de mi a helyzet a nagyobb, hosszú életű organizmusokkal, például az emlősökkel?

Az étrendi antioxidánsok csökkenthetik az oxidált molekulák felhalmozódását egerekben, de nem hosszabbítják meg az élettartamot (60). Az SOD-mutációval rendelkező rágcsálók meglehetősen betegek és idő előtt elpusztulnak, bár nem világos, hogy valóban gyorsan öregszenek. Az SOD mindenütt előforduló túlzott expressziója nem hosszabbítja meg a rágcsálók élettartamát, ami azt jelzi, hogy az SOD nem korlátozza a hosszú élettartamot (37). Az ionizáló sugárzás meglepő módon szabad gyököket generál, a krónikus sugárterhelés valójában reprodukálhatóan megnöveli a rágcsálók élettartamát (13). A krónikus sugárzás élettartam-javító hatása azzal magyarázható, ha a sugárterhelés stabilan aktiválja a sejtvédelmet. Hasonló stresszkondicionálás pozitív kompenzációs választ (hormézist) eredményezhet, amely megvéd az oxidatív károsodástól és meghosszabbítja az élettartamot (29). A kalóriakorlátozás olyan beavatkozás, amely meghosszabbítja szinte minden olyan szervezet élettartamát, amelyre alkalmazták (lásd alább). Rágcsálókban a kalóriakorlátozás csökkenti az izolált mitokondriális készítményekből származó ROS képződését, és mérsékli az oxidatív károsodás felhalmozódását (63). A szabadgyökök elmélete vonzó magyarázatot adhat a kalóriakorlátozás hosszú élettartamot elősegítő hatásaira (azaz a táplálékbevitel csökkentése csökkenti az anyagcserét és a ROS-termelést), azonban a kalóriakorlátozásról ismert, hogy számos más molekuláris, sejt- és szervrendszer működését megváltoztatja. lásd lejjebb). Bár sok fiziológiai funkció és a kalóriakorlátozás között könnyű összefüggést találni, továbbra is nehéz megkülönböztetni az élettartam meghosszabbításának végső okát ezzel a technikával az azt kísérő bőséges molekuláris és sejtváltozásoktól.

A szabad gyökök elmélete további hipotézisekre oszlik, amelyek az egyes organellumok és a károsodott molekulatípusok kizárólagos szerepére összpontosítanak az öregedési folyamatban. Az egyik ilyen hipotézis azt állítja, hogy a mitokondriális DNS mutációi felgyorsítják a szabad gyökök károsodását azáltal, hogy megváltozott enzimkomponenseket visznek be az elektrontranszport láncba. A hibás elektrontranszport fokozott szabadgyök-szivárgáshoz és végső soron több mitokondriális DNS-mutációhoz és fokozódó oxidánstermeléshez vezet. A mutáció és az oxidánstermelés „ördögi köre” végül sejtkatasztrófához, szervi elégtelenséghez és öregedéshez vezet (53). Egy másik hipotézis azt állítja, hogy a szabad gyökök öregedést okoznak, amikor az oxidált fehérjék felhalmozódnak a sejtekben. Az oxidatívan módosított fehérjék lebontási képességének életkortól függő csökkenése hozzájárulhat a sérült, diszfunkcionális molekulák felhalmozódásához a sejtben (86). Az öregedés szomatikus mutációelmélete azt feltételezi, hogy a genetikai mutációk felhalmozódása a szomatikus sejtekben az öregedési szabadgyök-károsodás specifikus oka lehet a szomatikus mutációk fontos forrása (6). Az egereket azonban hat generáción át sorozatosan klónozták szomatikus magtranszferrel, korai öregedés jele nélkül (97), ami azt jelzi, hogy a szomatikus mutációk nem magyarázzák az egerek öregedését, és a szabad gyökök valószínűleg nem segítik elő ilyen módon az öregedést.


Miért öregszik a legtöbb élőlény, és miért szaporodik legtöbbjük ivarosan? A szex megfiatalít? Áttekintjük az öregedés elméleteinek és a szexuális szaporodás elméleteinek összekapcsolása terén elért eredményeket.
Megmutatjuk, hogy kevés az elmélet a számos elméleti vagy empirikus választ váró kérdéssel szemben: a megfigyelt öregedési minták a múltbeli szelekció eredményeként hatnak különböző korkategóriájú és bőséges egyedekre, szaporodási módokra (ivartalan, szexuális, fakultatívan szexuálisan). rügyeken vagy zigótákon keresztül). A moduláris szervezetek saját kihívásokat jelentenek. Az utódok születéskor egyértelmű nulla életkorhoz rendelése gyakran túl egyszerű.
Megjegyezzük a csíravonal-mutációkat is, mint a generációkon átívelő öregedés egyik formáját (Lansing-effektus), és megkérdezzük, hogy van-e értelme egy régi metafora újraélesztésének (1988, Sex and death in the protozoa. New York, NY, USA: Cambridge University Press). székek és székkészítőik, amelyek idővel mindketten elhasználódnak, mivel az endogén javítás soha nem biztos.
A jövő elmélete hasznosan felülvizsgálhat egy ismert matematikai analógiát az öregedés korosztályok közötti szelekciója és a forrás-nyelő elmélet között. A szaporodás egyes módjai (különösen az ivartalanság) bizonyos értelemben már megöregedett utódokat eredményezhetnek, és a probléma nemzedékeken keresztül nő (végső soron demográfiai süllyedéshez). Amennyiben a szexualitás „megfiatalodik”, ezt olyan szerencsejátékon keresztül teszi, amely bizonyos gyakorisággal „exogén módon helyreállított” egyedeket hoz létre, amelyek génforrásként szolgálnak a jövő generációi számára. Az érvelés szerint ez a szerencsejáték akkor kezelhető a legjobban, ha az életciklusok egysejtű stádiumot (zigótát) tartalmaznak, amely érv hasznosan kiegészíthető az utódok mérete és száma közötti releváns gazdasági kompromisszumok elemzésével.

Miért öregszik a legtöbb élőlény, és miért szaporodik legtöbbjük ivarosan? A szex megfiatalít? Áttekintjük az öregedés és a szexuális szaporodás elméleteinek összekapcsolása terén elért előrehaladást.
Megmutatjuk, hogy kevés az elmélet a számos elméleti vagy empirikus választ váró kérdéssel szemben: a megfigyelt öregedési minták a múltbeli szelekció eredményeként hatnak különböző korkategóriájú és bőséges egyedekre, szaporodási módokra (ivartalan, szexuális, fakultatívan szexuálisan). rügyeken vagy zigótákon keresztül). A moduláris szervezetek saját kihívásokat jelentenek. Az utódok születéskor egyértelmű nulla életkorhoz rendelése gyakran túl egyszerű.
Megjegyezzük a csíravonal-mutációkat is, mint a generációkon átívelő öregedés egyik formáját (Lansing-effektus), és megkérdezzük, hogy van-e értelme egy régi metafora újraélesztésének (1988, Sex and death in the protozoa. New York, NY, USA: Cambridge University Press). székek és székkészítőik, amelyek idővel mindketten elhasználódnak, mivel az endogén javítás soha nem biztos.
A jövő elmélete hasznosan felülvizsgálhat egy ismert matematikai analógiát a korosztályok közötti öregedési szelekció és a forrás-nyelő elmélet között. A szaporodás egyes módjai (különösen az ivartalanság) bizonyos értelemben már megöregedett utódokat eredményezhetnek, és a probléma nemzedékeken keresztül nő (végső soron demográfiai süllyedéshez). Amennyiben a szexualitás „megfiatalodik”, ezt olyan szerencsejátékon keresztül teszi, amely bizonyos gyakorisággal „exogén módon helyreállított” egyedeket hoz létre, amelyek génforrásként szolgálnak a jövő generációi számára. Az érvelés szerint ez a szerencsejáték akkor kezelhető a legjobban, ha az életciklusok egysejtű stádiumot (zigótát) tartalmaznak, amely érv hasznosan kiegészíthető az utódok mérete és száma közötti releváns gazdasági kompromisszumok elemzésével.


Hivatkozások

Alberts, S. C. (2019). Társadalmi hatások a túlélésre és a szaporodásra: betekintések a vadon élő páviánok hosszú távú vizsgálatából. J. Anim. Ecol. 88, 47�. doi: 10.1111/1365-2656.12887

Bar-Sadeh, B., Rudnizky, S., Pnueli, L., Bentley, G. R., Stöger, R., Kaplan, A., et al. (2020). Az epigenetika szerepének feltárása a korai életkörnyezethez való reproduktív alkalmazkodásban. Nat. Rev. Endocrinol. 16, 519�. doi: 10.1038/s41574-020-0370-8

Bateson, P., Barker, D., Clutton-Brock, T., Deb, D., D’Udine, B., Foley, R. A. és munkatársai. (2004). A fejlődés plaszticitása és az emberi egészség. Természet 430, 419�. doi: 10.1038/nature02725

Baudisch, A. és Vaupel, J. W. (2012). Eljutni az öregedés gyökeréhez. Tudomány 338, 618�. doi: 10.1126/tudomány.1226467

Bérubé, C. H., Festa-Bianchet, M. és Jorgenson, J. T. (1999). Egyedi különbségek, hosszú élettartam és szaporodási öregedés nagyszarvú anyajuhokban. Ökológia 80, 2555�.

Bouwhuis, S., Charmantier, A., Verhulst, S. és Sheldon, B. C. (2010). Az öregedési sebesség egyéni változásai: születési eredetű hatások és eldobható szóma vadon élő madarak populációjában: Az öregedés ütemének egyéni változásai. J. Anim. Ecol. 79, 1251�. doi: 10.1111/j.1365-2656.2010.01730.x

Brakefield, P. M., Gems, D., Cowen, T., Christensen, K., Grubeck-Loebenstein, B., Keller, L. és munkatársai. (2005). Milyen hatásai vannak az anyai és a felnőtt kor előtti környezetnek az emberek öregedésére, és vannak-e tanulságok az állatmodellekből? Mech. Kor. Dev. 126, 431�. doi: 10.1016/j.mad.2004.07.013

Brown, T., Dugdale, H., Spurgin, L., Komdeur, J., Burke, T. és Richardson, D. (2021). A telomerek meghosszabbodásának okai és következményei egy vadon élő gerinces populációban. [Előnyomatok]. doi: 10.22541/au.161408541.15345829/v1

Casagrande, S., Stier, A., Monaghan, P., Loveland, J. L., Boner, W., Lupi, S. és mtsai. (2020). A korai életszakaszban megnövekedett glükokortikoidkoncentráció mitokondriális hatástalanságot és rövid telomereket okoz. J. Exp. Biol. 223:jeb222513. doi: 10.1242/jeb.222513

Cole, L. C. (1954). Az élettörténeti jelenségek népesedési következményei. Q. Rev. Biol. 36, 103�.

Cooper, E. B. és Kruuk, L. E. B. (2018). Öregedés ezüstkanállal: a fejlődési környezet öregedésre gyakorolt ​​hatásának metaanalízise. Evol. Lett. 2, 460�. doi: 10.1002/evl3.79

Descamps, S., Boutin, S., Berteaux, D. és Gaillard, J.-M. (2008). A túlélés, a szaporodási siker és az utódok minőségének korspecifikus eltérései vörös mókusokban: az öregedés bizonyítéka. Oikosz 117, 1406�. doi: 10.1111/j.0030-1299.2008.16545.x

Douhard, M., Guillemette, S., Festa-Bianchet, M. és Pelletier, F. (2018). A szezonális tömegváltozások mozgatórugói és demográfiai következményei egy alpesi patás állatnál. Ökológia 99, 724�. doi: 10.1002/ecy.2141

Douhard, M., Pigeon, G., Festa-Bianchet, M., Coltman, D. W., Guillemette, S. és Pelletier, F. (2017). Környezeti és evolúciós hatások a hím nagyszarvú juhok szarvnövekedésére. Oikosz 126, 1031�. doi: 10.1111/oik.03799

Festa-Bianchet, M. (1988). Születési dátum és túlélés nagyszarvú bárányoknál (Ovis canadensis). J. Zool. 214, 653�. doi: 10.1111/j.1469-7998.1988.tb03764.x

Hamel, S., Gaillard, J.-M., Yoccoz, N. G., Loison, A., Bonenfant, C. és Descamps, S. (2010). A szaporodás fittségi költségei az életsebességtől függenek: empirikus bizonyítékok emlőspopulációkból: emlősök szaporodási alkalmassági költségei. Ecol. Lett. 13, 915�. doi: 10.1111/j.1461-0248.2010.01478.x

Hamel, S., Yoccoz, N. G. és Gaillard, J.-M. (2017). Az élettörténeti taktikák változatosságának felmérése populáción belül keverék regressziós modellek segítségével: gyakorlati útmutató evolúciós ökológusok számára: keverék regressziós modellek és élettörténeti taktikák. Biol. Fordulat. 92, 754�. doi: 10.1111/brv.12254

Hammers, M., Richardson, D. S., Burke, T. és Komdeur, J. (2013). A reproduktív beruházások és a korai életkörülmények hatása az öregedésre: az eldobható szóma hipotézis alátámasztása. J. Evol. Biol. 26, 1999�. doi: 10.1111/jeb.12204

Hanson, M. A. és Gluckman, P. D. (2014). A későbbi egészség és betegség korai fejlődési kondicionálása: élettan vagy patofiziológia? Physiol. Fordulat. 94, 1027�. doi: 10.1152/physrev.00029.2013

Hayward, A.D., Wilson, A. J., Pilkington, J. G., Clutton-Brock, T. H., Pemberton, J. M. és Kruuk, L. E. B. (2013). Reproduktív öregedés nőstény Soay juhokban: a tulajdonságok és az egyéni öregedés és a szelektív eltűnés hatásai közötti eltérések. Funkció. Ecol. 27, 184�. doi: 10.1111/1365-2435.12029

Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw, G. J., Susser, E. S. és munkatársai. (2008). Állandó epigenetikai különbségek, amelyek az éhínség prenatális expozíciójával kapcsolatosak az emberekben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 17046�. doi: 10.1073/pnas.0806560105

Hsu, H.-J. és Drummond-Barbosa, D. (2009). Az inzulin szintje szabályozza a női csíravonal őssejtek fenntartását a réseken keresztül Drosophila. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 1117�. doi: 10.1073/pnas.0809144106

Jones, O. R., Scheuerlein, A., Salguero-Gómez, R., Camarda, C. G., Schaible, R., Casper, B. B. és munkatársai. (2014). Az öregedés sokfélesége az élet fáján. Természet 505, 169�. doi: 10.1038/nature12789

Jorgenson, J. T., Festa-Bianchet, M., Gaillard, J.-M. és Wishart, W. D. (1997). Az életkor, a nem, a betegségek és a sűrűség hatása a nagyszarvú juhok túlélésére. Ökológia 78, 1019�.

Jorgenson, J. T., Festa-Bianchet, M. és Wishart, W. D. (1993). A nagyszarvú anyajuhok betakarítása: következmények a populáció méretére és a trófeás kos termelésre. J. Wildl. Manag. 57, 429�. doi: 10.2307/3809267

Kirkwood, T. B. L. (1977). Az öregedés evolúciója. Természet 270, 301�. doi: 10.1038/270301a0

Kirkwood, T. B. L. és Austad, S. N. (2000). Miért öregszünk? Természet 408, 233�. doi: 10.1038/35041682

Kirkwood, T. B. L. és Rose, M. R. (1991). Az öregedés evolúciója: a késői túlélést feláldozták a szaporodás érdekében. Phil. Trans. R. Soc. London. B 332, 15�. doi: 10.1098/rstb.1991.0028

Kraus, C., Pavard, S. és Promislow, D. E. L. (2013). A méret és az élettartam közötti kompromisszum megbomlott: miért halnak meg fiatalon a nagytestű kutyák. Am. Nat. 181, 492�. doi: 10.1086/669665

Lee, W., Monaghan, P. és Metcalfe, N. B. (2016). A korai étrend miatti növekedési pálya zavarai hatással vannak a teljesítmény életkorral összefüggő romlására. Funkció. Ecol. 30, 625�. doi: 10.1111/1365-2435.12538

Lee, W.-S., Monaghan, P. és Metcalfe, N. B. (2013). Kísérleti demonstráció a növekedési ráta–élettartam kompromisszumáról. Proc. R. Soc. B 280:20122370. doi: 10.1098/rspb.2012.2370

Lemaître, J.-F., Berger, V., Bonenfant, C., Douhard, M., Gamelon, M., Plard, F. és mtsai. (2015). A korai és késői élet közötti kompromisszumok és az öregedés evolúciója a vadonban. Proc. R. Soc. B 282:20150209. doi: 10.1098/rspb.2015.0209

Lemaître, J.-F., Gaillard, J.-M., Lackey, L. B., Clauss, M. és Müller, D. W. H. (2013). A szabadon élő és a fogságban tartott populációk összehasonlítása megmutatja, hogy a nagy növényevők öregedési rátái specifikusan változnak. Exp. Gerontol. 48, 162�. doi: 10.1016/j.exger.2012.12.004

Lemaître, J.-F., Ronget, V. és Gaillard, J.-M. (2020). A nőstények reproduktív öregedése emlősök között: az élettörténet és a párzási jellemzők által modulált minták nagy változatossága. Mech. Kor. Dev. 192:111377. doi: 10.1016/j.mad.2020.111377

Lindström, J. (1999). Madarak és emlősök korai fejlődése és alkalmassága. Trends Ecol. Evol. 14, 343�. doi: 10.1016/S0169-5347(99)01639-0

Marcil-Ferland, D., Festa-Bianchet, M., Martin, A. M. és Pelletier, F. (2013). A felzárkózás ellenére a hosszan tartó növekedésnek káros következményei vannak a hosszú életű gerinceseknél. Am. Nat. 182, 775�. doi: 10.1086/673534

Martin, J. G. A. és Festa-Bianchet, M. (2011). A nőstények szaporodásának korfüggetlen és korfüggő csökkenése: korfüggetlen és korfüggő öregedés. Ecol. Lett. 14, 576�. doi: 10.1111/j.1461-0248.2011.01621.x

Monaghan, P., Charmantier, A., Nussey, D. H. és Ricklefs, R. E. (2008). Az öregedés evolúciós ökológiája. Funkció. Ecol. 22, 371�. doi: 10.1111/j.1365-2435.2008.01418.x

Nakagawa, S., Lagisz, M., Hector, K. L. és Spencer, H. G. (2012). Összehasonlító és metaanalitikus betekintés az élethosszabbításba az étrend megszorításával: diéta korlátozása és hosszú élettartam: metaanalízis. Öregedő sejt 11, 401�. doi: 10.1111/j.1474-9726.2012.00798.x

Nussey, D. H., Kruuk, L. E. B., Morris, A. és Clutton-Brock, T. H. (2007). A korai életszakasz környezeti feltételei befolyásolják a vadon élő gímszarvas populáció öregedésének ütemét. Curr. Biol. 17, R1000–R1001. doi: 10.1016/j.cub.2007.10.005

Oosthuizen, W. C., Péron, G., Pradel, R., Bester, M. N. és de Bruyn, P. J. N. (2021). Pozitív korai-késői élettörténeti jellemzők összefüggései elefántfókákban. Ökológia 102:e03288. doi: 10.1002/ecy.3288

Panagakis, A., Hamel, S. és Côté, S. D. (2017). A korai szaporodási siker hatása a hosszú élettartamra és a késői szaporodási sikerre alpesi patás állatoknál. Am. Nat. 189, 667�. doi: 10.1086/691388

Pigeon, G., Festa-Bianchet, M. és Pelletier, F. (2017). A korai környezet hosszú távú fittségi következményei hosszú életű patás állatoknál. Proc. R. Soc. B 284:20170222. doi: 10.1098/rspb.2017.0222

Pigeon, G. és Pelletier, F. (2018). A korai életkörnyezet közvetlen és közvetett hatásai a nagyszarvú anyajuhok életképességére. Proc. R. Soc. B 285:20171935. doi: 10.1098/rspb.2017.1935

Quesada-Candela, C., Loose, J., Ghazi, A. és Yanowitz, J. L. (2021). A reproduktív öregedés molekuláris alapja: betekintés a modellszervezetekből. J. Assist. Reprod. Közönséges petymeg. 38, 17�. doi: 10.1007/s10815-020-01959-4

Reed, T. E., Kruuk, L. E. B., Wanless, S., Frederiksen, M., Cunningham, E. J. A. és Harris, M. P. (2008). Szaporodási öregedés hosszú életű tengeri madaraknál: a késői életképesség csökkenésének mértéke a korai szaporodás változó költségeihez kapcsolódik. Am. Nat. 171, E89�. doi: 10.1086/524957

Ronget, V. és Gaillard, J. (2020). Az öregedési minták felmérése a halálozási görbék összehasonlító elemzéséhez: túllépve a maximális élettartam alkalmazásán. Funkció. Ecol. 34, 65�. doi: 10.1111/1365-2435.13474

Rose, M. R. (1991). Az öregedés evolúciós biológiája. Oxford: Oxford University Press.

Spagopoulou, F., Teplitsky, C., Chantepie, S., Lind, M. I., Gustafsson, L. és Maklakov, A. A. (2020). Az ezüstkanál nevelés javítja a korai életképességet, de elősegíti a reproduktív öregedést a vadon élő madaraknál. Ecol. Lett. 23, 994�. doi: 10.1111/ele.13501

Stearns, S. C. (1989). Kompromisszumok az élettörténet evolúciójában. Funkció. Ecol. 3, 259�. doi: 10.2307/2389364

Trenberth, K. E. és Hurrell, J. W. (1994). Évtizedes légkör-óceán változásai a Csendes-óceánon. Clim. Dyn. 9, 303�. doi: 10.1007/BF00204745

van de Pol, M. és Verhulst, S. (2006). Életkorfüggő tulajdonságok: új statisztikai modell az egyénen belüli és az egyén közötti hatások elkülönítésére. Am. Nat. 167, 766�. doi: 10.1086/503331

Whitfield, P. H., Moore, R. D., Fleming, S. W. és Zawadzki, A. (2010). A csendes-óceáni évtizedes oszcilláció és Nyugat-Kanada hidroklimatológiája— áttekintése és kilátásai. Tud. Vízkészlet. J. 35, 1�. doi: 10.4296/cwrj3501001

Kulcsszavak: korai élet, öregedés, környezeti feltételek, hosszú távú hatások, élettörténet, halandóság

Idézet: Pigeon G, Landes J, Festa-Bianchet M és Pelletier F (2021) Do Early-Life Conditions Drive Variation in Senescence of Female Bighorn Sheep? Elülső. Cell Dev. Biol. 9:637692. doi: 10.3389/fcell.2021.637692

Érkezés: 2020. december 04. Elfogadás: 2021. április 26
Közzétéve: 2021. május 20.

Owen Jones, Dél-Dániai Egyetem, Dánia

Rémi Fay, Svájci Madártani Intézet, Svájc
Tim Clutton-Brock, Cambridge-i Egyetem, Egyesült Királyság

Copyright © 2021 Pigeon, Landes, Festa-Bianchet és Pelletier. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (CC BY) feltételei szerint terjesztenek. A felhasználás, terjesztés vagy más fórumokon történő sokszorosítás megengedett, feltéve, hogy az eredeti szerző(k) és a szerzői jog tulajdonosa(i) szerepelnek, és az ebben a folyóiratban megjelent eredeti publikációra hivatkoznak, az elfogadott tudományos gyakorlatnak megfelelően. Tilos a jelen feltételeknek nem megfelelő felhasználás, terjesztés vagy sokszorosítás.


Nézd meg a videót: Pluszosok Egyeteme II4 - Dr. Pétervári Erika: Az öregedés biológiája (Augusztus 2022).