Információ

Hogyan továbbadódnak az epigenetikai jelek a sejtosztódás során?

Hogyan továbbadódnak az epigenetikai jelek a sejtosztódás során?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Amennyire én tudom, ez az egyik legnagyobb kérdés az epigenetikai területen: hogyan terjednek el az epigenetikai jegyek, például a hisztonmódosítások sejtosztódáson keresztül? A DNS-metilációról már sokat tudunk (pl. Hogyan működik a DNS és/vagy hisztonok „metilációjának öröklődése”?), de nagyon keveset a hisztonmódosításokról. Milyen a tudás jelenlegi állása?


el tudom gurítani a labdát…

Találtam egy szép papírt, amely ezt a jelenséget vizsgálja az élesztőben.

Tehát primerként 8 hisztonfehérje jön össze, és egyfajta tekercset alkot, amelyet a DNS körbevesz:

A hisztonfehérjéknek számos szekvenciaváltozata van, és mindegyik kémiai kötésen keresztül kovalensen módosítható metil-, acil-, foszfo-, SUMO-, adp- és sok más kémiai csoporttal. Bár még nem világos, hogy pontosan hogyan működik, világos, hogy ezek a módosítások megváltoztathatják a hisztonok viselkedését, amelyek megakadályozzák a gén transzkripcióját, amikor a kromoszómális DNS teljesen be van csomagolva.

Ami a kérdést illeti, valóban látható a módosított hisztonminták öröklődési mintája, és ennek epigenetikai hatásai vannak. (vagyis módosítja a leánysejtek genetikai fenotípusát, amelyek megtartják az anyasejtek hiszton módosulatait). Ebben a cikkben újonnan szintetizált (és jelölt) élesztőhisztont találhatunk a genom bizonyos szegmenseibe beépülve, ami azt mutatja, hogy a hisztonok nagy szegmensei az anyasejtből továbbjutnak.

Találtak egy különleges esetet a hiszton epigenetikai jelölésére, amelyet az osztódás során továbbítottak:

Továbbá, ha a heterokromatinkötő Sir3 fehérje nem elérhető a DNS-replikáció során, a H3-K4 hiszton

Tehát bizonyíték van a hiszton konfigurációkra vannak Ebben a 2011-es cikkben a szerző egy „konzervatív eloszlási modellt” támogat, és összehasonlítja egy „félkonzervatív” modellel:

A konzervatív eloszlási modell azt javasolja, hogy az újonnan szintetizált hisztonmolekulák olyan nukleoszómákat képezzenek, amelyek véletlenszerűen beépülnek a már létező szülői nukleoszómák közé.

A félig konzervatív eloszlási modell azt javasolja, hogy egy hibrid nukleoszóma jöjjön létre, amely újonnan szintetizált és szülői hiszton H3-H4 dimereket is tartalmaz, ami megkönnyíti az epigenetikai információk átvitelét az alap nukleoszóma egységen belül.

A továbbiakban azt mondják, hogy a hiszton öröklődésének konzervatív modellje erős epigenetikai öröklődést tesz lehetővé, mivel a fennmaradó szülő hisztonok hajlamosak hasonló jelölésű hisztonokat vonzani, mivel az új hisztonok beépülnek a leánykromoszómán lévő szülői hisztonok közé.

Bár még kidolgozás alatt van…


Epigenetika és viselkedés, Jablonka Éva, Zohar Bronfman

A viselkedési epigenetika a virágzó terület része epigenetika, amely olyan fejlődési folyamatok tanulmányozását írja le, amelyek az élőlények állapotának, összetevőiknek és leszármazási vonalaik tartós változásához vezetnek. Az ilyen fejlődési, kontextusérzékeny változásokat a epigenetikai mechanizmusok amelyek létrehozzák és fenntartják a génexpressziós mintázatok és a sejtszerkezetek változásait, amelyek az ontogenetikus folyamat során mind a nem osztódó sejtekben, mint a legtöbb érett neuronban, mind az osztódó sejtekben, például az őssejtekben előfordulnak. Amikor az információt függőlegesen továbbítják a sejtekhez a sejtosztódás során, vagy vízszintesen a sejtek között vándorló reprodukáló molekulákon (például kis RNS-eken keresztül), és amikor a továbbított információ variációit nem a DNS-szekvencia változásai határozzák meg (azaz ugyanaz a DNS-szekvencia több mint egy sejt-örökölhető epigenetikai állapot), epigenetikai öröklődés állítólag előfordul. Viselkedési epigenetika vizsgálja a viselkedés szerepét a fejlődési epigenetikai állapotok alakításában, valamint az epigenetikai tényezők és mechanizmusok kölcsönös szerepét az emberi és nem humán állatok viselkedésének alakításában, rövid-, közép- és hosszútávon (ontogenetikai, ökológiai, és evolúciós) időskálák. A hangsúly a környezeti tényezők, például az ökológiai tényezők és a megszokott tevékenységek, például az életmód és a tanulás közötti kölcsönhatások molekuláris-epigenetikai vizsgálatán van, a genetikai variációval, valamint a génexpresszió és a viselkedés szabályozása között közvetítő neurobiológiai és fiziológiai mechanizmusokkal. Az epigenetikai folyamatok ebbe a körébe tartoznak tehát, de nem kizárólagosan, az epigenetikai öröklődést és az epigenetikai fejlődési mechanizmusok közvetlen és közvetett evolúciós hatásait érintő vizsgálatok. Az epigenetikai mechanizmusok közvetítésével az ontogenetikus folyamat során fellépő neurális-viselkedési aspektusok központi szerepet játszanak a viselkedési epigenetikában, és az idegi epigenetika fő fókuszát képezik.


Epigenetikai alapismeretek

A megtermékenyítés után a petesejtek osztódnak. A 8 sejtes állapotig minden leánysejt egyenlő. Totipotensnek nevezik őket, mert mindegyikük képes önállóan egy teljes szervezetet előállítani.

Ezen szakasz után vannak más belső programmal rendelkező cellák. Ezek a sejtek korlátozott fejlődési potenciállal rendelkeznek, ahogy egyre specializálódottabbá válnak.

Amikor a test teljesen kialakult, a legtöbb testsejt szilárdan be van programozva az epigenetikai mechanizmusok alapján a működésére. A funkciót a DNS-ben lévő bázisok vagy a DNS-t csomagoló hisztonok vagy mindkettő biokémiai módosulása okozta. A genetikai anyag szekvenciája néhány véletlenszerű mutációtól eltekintve változatlan marad.

Az ilyen epigenetikai módosítások azt eredményezik, hogy a genom bizonyos régiói "elnémulnak", azaz nem írhatók át könnyen RNS-be a fehérjeszintézishez. Ezek a módosítások egészen másképp néznek ki a szomatikus sejtekben, mint az őssejtekben vagy a csírasejtekben. A legfontosabb módosítások a citozin bázisok metilezése és a hisztonok oldallánc metilezése és acetilezése.

A telomereknek a metiláció mellett fontos epigenetikai befolyásuk is van. A telomerek megvédik a kromoszómák végeit a sejtosztódás során bekövetkező degradációtól. A telomeráz enzim biztosítja, hogy a kromoszómák érintetlenek maradjanak. A mentális stressz csökkentheti ennek az enzimnek az aktivitását, ami végső soron a telomerek felgyorsult lerövidüléséhez vezetett az öregedési folyamat során.


Kérdés: Hogyan maradnak meg egy adott kromatin állapot epigenetikai jegyei a sejtosztódás során? A. A szülői, jelölt H2A-H2B dimerek a replikáció után is kapcsolatban maradnak a szálakkal, és új H3-H4 tetramereket toboroznak. B. A H2A-H2B dimerek és H3-H4 tetramerek a replikáció során leváltak, és jelöletlen hisztonokkal állnak össze. Ezek az új oktamerek aztán újrakötődnek a The Newly-hez

Hogyan őrizhetők meg egy adott kromatin állapot epigenetikai jegyei a sejtosztódás során?

a. A szülői, jelölt H2A-H2B dimerek a replikáció után kapcsolatban maradnak a szálakkal, és új H3-H4 tetramereket toboroznak.

b. A H2A-H2B dimerek és a H3-H4 tetramerek a replikáció során leválnak, és jelöletlen hisztonokkal állnak össze. Ezek az új oktamerek azután az újonnan replikált DNS-hez kapcsolódnak nukleoszómákat képezve

c. A szülői, jelölt H3-H4 tetramerek a replikáció után kapcsolatban maradnak a szálakkal, és új H2A-H2B dimereket vesznek fel.

d. A hiszton chaperonok gondoskodnak arról, hogy minden új nukleoszóma legalább egy komponense meg legyen jelölve


ASJC Scopus tantárgyak

  • APA
  • Alapértelmezett
  • Harvard
  • Vancouver
  • Szerző
  • BIBTEX
  • RIS

A H3K27me3 epigenetikai jel átvitelének modellje. / Hansen, Klaus H. Bracken, Adrian P. Pasini, Diego Dietrich, Nikolaj Gehani, Simmi S. Monrad, Astrid Rappsilber, Juri Lerdrup, Mads Helin, Kristian.

In: Nature Cell Biology, Vol. 10., 11. szám, 2008, p. 1291-1300.

Kutatási eredmény : Közreműködés a folyóiratban › Cikk › peer-review

T1 – A H3K27me3 epigenetikai jel átvitelének modellje

N2 – A kromatin epigenetikai mechanizmusok általi szerveződése elengedhetetlen a sejtazonosság kialakításához és fenntartásához a fejlődő és felnőtt szervezetekben. Az egyik kulcskérdés, amely ezzel a folyamattal kapcsolatban továbbra is megválaszolatlan, az, hogy az epigenetikai jelek hogyan kerülnek át a következő sejtgenerációba a sejtosztódás során. Itt bemutatunk egy modellt annak magyarázatára, hogy a hiszton 3 (H3K27me3) trimetilált Lys 27-je, amelyet az EZH2-t tartalmazó Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) katalizál, hogyan marad fenn a proliferáló sejtekben. Megmutatjuk, hogy a PRC2 komplex kötődik a H3K27me3 jelhez, és ezzel a jellel kolokalizálódik a G1 fázisban és a folyamatban lévő DNS-replikáció helyeivel. A hatékony kötéshez ép trimer PRC2 komplexre van szükség, amely EZH2-t, EED-t és SUZ12-t tartalmaz, de független az EZH2 katalitikus SET doménjétől. Heterológ riporterrendszer segítségével megmutatjuk, hogy a PRC2 komplex kromatinba való átmeneti toborzása, a transzkripciós starthely előtt, elegendő az endogén PRC2-n keresztüli represszió fenntartásához a következő sejtosztódások során. Ezért azt javasoljuk, hogy amint a H3K27me3 létrejött, a PRC2 komplexet toborozza, hogy fenntartsa a jelet a DNS-replikáció helyein, ami a H3K27 metilációjához vezet a leányszálakon az újonnan szintetizált hisztonok beépülése során. Ez a mechanizmus biztosítja a H3K27me3 epigenetikai jegyének fenntartását a proliferáló sejtekben, nemcsak a DNS-replikáció során, amikor a de novo szintetizált hisztonok beépülnek, hanem az S-fázison kívül is, megőrizve ezzel a kromatin szerkezetét és a transzkripciós programokat.

AB - A kromatin epigenetikai mechanizmusok általi szerveződése elengedhetetlen a sejtazonosság kialakításához és fenntartásához a fejlődő és felnőtt szervezetekben. Az egyik kulcskérdés, amely ezzel a folyamattal kapcsolatban továbbra is megválaszolatlan, az, hogy az epigenetikai jelek hogyan kerülnek át a következő sejtgenerációba a sejtosztódás során. Itt egy modellt adunk annak elmagyarázására, hogy a hiszton 3 (H3K27me3) trimetilált Lys 27-je, amelyet az EZH2-t tartalmazó Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) katalizál, hogyan marad fenn a proliferáló sejtekben. Megmutatjuk, hogy a PRC2 komplex kötődik a H3K27me3 jelhez, és ezzel a jellel kolokalizálódik a G1 fázisban, valamint a folyamatban lévő DNS-replikáció helyeivel. A hatékony kötéshez ép trimer PRC2 komplexre van szükség, amely EZH2-t, EED-t és SUZ12-t tartalmaz, de független az EZH2 katalitikus SET doménjétől. Heterológ riporterrendszer segítségével megmutatjuk, hogy a PRC2 komplex kromatinba való átmeneti toborzása, a transzkripciós starthely előtt, elegendő az endogén PRC2-n keresztüli represszió fenntartásához a következő sejtosztódások során. Ezért azt javasoljuk, hogy amint a H3K27me3 létrejött, a PRC2 komplexet toborozza, hogy fenntartsa a jelet a DNS-replikáció helyein, ami a H3K27 metilációjához vezet a leányszálakon az újonnan szintetizált hisztonok beépülése során. Ez a mechanizmus biztosítja a H3K27me3 epigenetikai jegyének fenntartását a proliferáló sejtekben, nemcsak a DNS-replikáció során, amikor a de novo szintetizált hisztonok beépülnek, hanem az S-fázison kívül is, megőrizve ezzel a kromatin szerkezetét és a transzkripciós programokat.


Epigenetika

A metabolikus reakciók során keletkező sok kofaktor (például acetil-CoA) befolyásolja a kromatin-módosító enzimeket. A cirkadián ritmusok és az öregedés olyan folyamatok példái, amelyeket az ilyen típusú kölcsönhatások befolyásolnak.

A rák epigenetikai meghatározói

Az epigenetikai változások (pl. DNS-hipometiláció) minden emberi rákban jelen vannak, és elősegítik a daganatképződést. Az ilyen változásokat visszafordító gyógyszerek hatékony rákterápiaként jelennek meg.

A hiszton és a DNS-módosítások, mint a neuronok fejlődésének és működésének szabályozói

Az epigenetikai mechanizmusok fontos szerepet játszanak a neurogenezisben. Például a DNS-metiláció szabályozza a protokadherinek, az idegsejtek azonosságához szükséges sejtfelszíni receptorok eltérő expresszióját.

Az epigenetikai információk karbantartása

Az epigenetikai jeleket a sejtosztódás során át kell adni. Három fő mechanizmus vesz részt: a DNS metilációja, a kromatin szerkezetének öröklődése (azaz hisztonok és módosulásaik), valamint a DNS-replikáció időzítése.

Hiszton módosítások és rák

A génexpressziót részben hisztonmódosítások (például acetilezés és metiláció) szabályozzák. Az onkogének aktiválódását vagy a tumorszuppresszor gének inaktiválását ezek szabályozási zavara okozhatja.

Az epigenetikai hiszton és a DNS-metilációs jelek kiolvasásának strukturális perspektívája

Különféle fehérjemodulok kötődnek a módosított hisztonokhoz és a metilált DNS-hez. Ezek számos sejtfolyamatot érintenek, a géntranszkripciótól a DNS-replikációig, a rekombinációig és a javításig.

Epigenetika és emberi betegségek

A betegségeket okozhatják a benyomott gének vagy epigenetikai jegyeik megsértése (pl. Angelman-szindróma esetén), vagy olyan gének mutációi, amelyek epigenetikai módosítókat kódolnak (pl. MECP2 mutációk Rett-szindrómában).

A kromatin szükségessége: perspektíva

Különleges hisztonmódosítások nélkül az összes nukleoszóma szerkezetileg többé-kevésbé azonos lenne. Ezek a módosítások nélkülözhetetlenek annak meghatározásához, hogy a mögöttes DNS-szekvencia olvasásra kerül-e, mikor és hogyan.

Indukált pluripotencia és epigenetikai átprogramozás

A szomatikus sejtek indukált pluripotens őssejtekké (iPSC) alakíthatók át néhány transzkripciós faktor (például Sox2) túlzott expressziójával. Az iPSC-k fontos betekintést engedtek a sejtsors kialakulásába a fejlesztés során.

Csíravonal és pluripotens őssejtek

A totipotens és pluripotens sejtekben az epigenetikai jelek képlékenyek és kitörölhetők. Ezen egyedi jellemzők megértése jobb őssejtek kifejlesztését teszi lehetővé terápiás és kutatási célokra.

Hosszú távú kromatin kölcsönhatások

A távoli genomi régiók közötti fizikai kölcsönhatások fontosak a gének szabályozása, az imprinting, az X inaktiváció és más folyamatok szempontjából.

A jelenleg dokumentált hisztonmódosítások átfogó katalógusa

Ez a kiterjedt összefoglaló az összes ismert hiszton poszttranszlációs módosításról, azok elhelyezkedéséről és funkcióiról, a módosító enzimekről és az elsődleges hivatkozásokról hasznos lesz az epigenetika területén dolgozó összes számára.

RNSi és Heterochromatin Assembly

Tanulmányok hasadó élesztővel és Arabidopsis Felfedték a kis RNS-ek meglepően közvetlen szerepét az epigenetikai módosítások közvetítésében, amelyek irányítják a géncsendesítést és hozzájárulnak a heterokromatin képződéshez.

A kromatinállapotok epigenetikai szabályozása in Schizosaccharomyces pombe

A hasadási élesztőt a heterokromatin összeállításának és karbantartásának mechanizmusainak tisztázására használták. Ebben a fajban más epigenetikai jelenségeket is vizsgálnak, beleértve a nukleoszóma-átalakítást és a nukleáris szerveződést.

Adagolás kompenzáció be Drosophila

Ban ben Drosophila, a géntranszkripció az X kromoszómán férfiaknál megduplázódik, hogy megfeleljen mindkét X kromoszómáénak a nőknél. Ez magában foglalja az MSL komplex általi helyspecifikus hiszton-acetilezést, amelyhez két nem kódoló RNS szükséges.

Adagolás kompenzációja emlősöknél

A dóziskompenzációs mechanizmusok kiegyensúlyozzák az X-kapcsolt géntermékek szintjét a nemek között. A nőknél az egyik X-kromoszómán lévő gének elnémulnak. Továbbá mindkét nemben az aktív X megduplázza génjei expresszióját.

Kromoszómahajtogatás: Epigenetikus állapot sofőrje vagy utasa?

Szoros kapcsolat van a kromatin lokális topológiája és a mögöttes epigenetikai állapota között. Emellett feltűnő kölcsönhatás van a hosszú távú, intertopológiai doménkölcsönhatások és a kromatin aktivitás között.

Enhancer RNS-ek: Az Enhancereknél szintetizált, hosszú, nem kódoló RNS-ek osztálya

Az Enhancer RNS-ek (eRNS-ek) viszonylag rövid (<2 kb) nem kódoló RNS-ek, amelyek részt vesznek a transzkripciós szabályozásban. Központi szerepet játszhatnak a promóter-fokozó kommunikációban.

Hisztonváltozatok és epigenetika

A kanonikus hisztonok nem kanonikus variánsokkal helyettesíthetők (például az aktív géneknél a H3 helyettesíthető H3.3-mal). Ezek kritikusak lehetnek a kromatin alapú folyamatok (pl. transzkripciós szabályozás) és az epigenetikus memória szempontjából.

Bromodomén és extraterminális tartomány gátlók (BETi) a rákterápiához: a kromatin szerkezetének kémiai modulálása

A BET fehérjék felismerik a hiszton lizin acetilációs jeleit és befolyásolják a génexpressziót. A BET fehérjék gátlása (például a JQ1 használata) leszabályozza a tipikusan onkogén transzkripciós programokat (például MYC).

Epigenetikai szabályozás a növényekben

A növények az epigenetikai szabályozó mechanizmusok rendkívül változatos készletét alkalmazzák. Ez hozzájárulhat fenotípusos plaszticitásukhoz, valamint túlélési és szaporodási képességükhöz kiszámíthatatlan környezetben.

Transzkripciós elnémítás által Polycomb- Csoportos fehérjék

Polycomb-csoportú fehérjék részt vesznek a transzkripciós elnémításban és olyan folyamatokban, mint az X-kromoszóma inaktiválása. Részt vesznek olyan multimer komplexekben, amelyek specifikus hisztonmódosításokat raknak le vagy kötődnek hozzájuk (például H3K27me3).

Az epigenetikai táj kiterjesztése: A citozin új módosításai a genomi DNS-ben

Az 5-metil-citozint a TET enzimcsalád oxidálhatja, 5-hidroxi-metil-citozint és más citozin variánsokat képezve. Ezeknek a változatoknak a neurogenezisben, fejlődésben és más folyamatokban betöltött szerepét továbbra is vizsgálják.

Transzkripciós szabályozás a Trithorax-csoport fehérjéi által

A Trithorax-csoport fehérjéi elsősorban a génaktiválásban vesznek részt, de sokrétű aktivitásuk van. Egyesek módosítják a hisztonokat vagy átalakítják a kromatint, mások kölcsönhatásba lépnek a transzkripciós gépezetekkel, vagy ennek a gépezetnek a részét képezik.

Epigenetikai szabályozás a növények környezetre adott válaszaiban

A növények epigenetikai mechanizmusokat használnak a túléléshez a változó környezeti feltételek között. Például a vernalizáció magában foglalja egy virágrepresszor epigenetikus elhallgatását hideg időszakokban.

LncRNS-ek: Az RNS és a kromatin összekapcsolása

A hosszú, nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek) fizikailag asszociálódnak kromatin-módosító komplexekkel, és specifikus genomiális lókuszokhoz irányítják őket. Például a HOTAIR kölcsönhatásba lép a PRC2-vel, ami a ford HOX gének elnyomása.

A DNS és a hiszton metiláció szerkezeti és funkcionális koordinációja

A DNS és a hiszton metilációja mechanikusan kapcsolódik. Például fordított korreláció van a DNS-metiláció és a hiszton H3K4-metilációja között, és a Dnmt3L DNS-metilációt indukál, ha a H3K4 nem metilált.

A hiszton-acetilezés írói és olvasói: szerkezet, mechanizmus és gátlás

Az elmúlt évtizedben sokat tanultunk a hiszton-acetilezési jegyekről, íróikról (HAT) és olvasóikról (pl. bromodomének). Az acetilezés verseng a foszforilációval a biológia kulcsfontosságú jelátviteli eseményeinek közvetítésében?

A brómodomént tartalmazó fehérjék farmakológiai gátlása gyulladásban

A kis molekulájú inhibitor I-BET befolyásolja a gyulladásos gének egy részhalmazának expresszióját. Elősegítheti az egyéni vagy betegség-specifikus génexpressziós mintákhoz igazított gyulladáscsökkentő kezelések kifejlesztését.

Az immunitás epigenetikai szabályozása

Az epigenetikai folyamatok kulcsszerepet játszanak az immunsejtek heterogenitásában és az immunválasz plaszticitásában. A kórokozók befolyásolhatják a gazdaszervezet immunitását azáltal, hogy megzavarják ezeket a folyamatokat.

DNS-metiláció emlősökben

A DNS-metiláció celluláris memóriarendszerként szolgál, amelyet dinamikusan szabályoznak a DNS-metiltranszferázok (DNMT-k) és a TET-fehérjék hatására.

Hiszton H3 mutációk gyermekkori agydaganatokban

  • Xiaoyang Liu,
  • Troy A. McEachron
  • Jeremy Schwartzentruber,
  • és Gang Wu

Az első hisztonmutációk, amelyek az emberi betegséggel kapcsolatosak, a H3.1 és H3.3 hisztonok mutációi. Funkcionális jelentőségüket jelenleg is intenzíven vizsgálják.

A hiszton-acetilezés radírjai: A hiszton-deacetiláz enzimek

Emberben 18 hiszton-dezacetiláz enzim található. Sokan, ha nem mindegyik, deacetilezhetnek nemhiszton fehérjéket is.

Az X kromoszómák szabályozása in Caenorhabditis elegans

Ban ben C. elegans, a két nemnek különböző számú X kromoszómája van. A szóma és a csíravonal különböző dóziskompenzációs mechanizmusokat fejlesztett ki az X ploiditás ezen különbségének kezelésére.

Genomikus lenyomat emlősökben

A két szülői kromoszóma egyikéből származó génexpressziót nem kódoló RNS-ek, hiszton-módosítások, szigetelők és magasabb rendű kromatinstruktúra biztosítják. Kiváló modellként szolgál az emlősök epigenetikai szabályozásához.

Celluláris újraprogramozás

A transzkripciós faktorok kis csoportja pluripotenciát indukálhat a differenciált szomatikus sejtekben. Ezek a differenciálatlan sejtek példátlan lehetőségeket nyitottak meg az orvostudomány és az alapkutatás számára.

Az epigenetika rövid története

Az „epigenetika” eredetileg olyan folyamatokat jelentett, amelyek lehetővé teszik, hogy egyetlen megtermékenyített petesejt számos, rendkívül differenciált szövetté fejlődjön. Sokan ma már csak a kromatin módosítására használják ezt a kifejezést, de az eredeti meghatározás lehet a legmegfelelőbb.

A csillók epigenetikája

A csillósoknak csíravonal és szomatikus magjuk van, amelyek transzkripciós aktivitásukban és genomszervezetben különböznek egymástól. Ezek a magok lenyűgöző epigenetikai jelenségeket tártak fel (pl. genom-átalakítás RNSi-vel kapcsolatos gépezetekkel).

A hiszton-demetilázok felfedezése

Az egérmodellek használata az epigenetika tanulmányozására

Egyes egérgének (pl Agouti szőrzet szín allélek) szokatlan kifejezést és öröklődési mintákat mutatnak. E jelenségek tanulmányozása feltárta az epigenetikai kontroll alapvető jellemzőit.

A CpG-szigeti kromatint a ZF-CxxC fehérjék toborzása alakítja

A cink ujj CxxC domént tartalmazó fehérjék (például CFP1 és KDM2A) specifikusan kötődnek az emlős genomban lévő CpG-szigeteken lévő nem metilált citozinokhoz, és meghatározott kromatin környezetet hoznak létre.

Neurospora crassa, az epigenetikai kutatás modellrendszere

A fonalas gomba Neurospóra a magasabb rendű eukariótákban található jellemzőket mutatja, az élesztőben azonban nem (pl. DNS-metiláció és H3K27-metiláció). Különféle RNSi-alapú elnémító mechanizmusokkal is rendelkezik.

Nukleoszóma-átalakítás és epigenetika

A genomfunkció minden dinamikus aspektusa a replikációtól a transzkripcióig nukleoszóma-átalakítási enzimeket igényel (például Swi/Snf). Ezek az enzimek stabil, epigenetikus kromatin állapotokat is létrehoznak.

A hiszton-demetilázok felfedezése

Az LSD1 2004-es felfedezése, majd nem sokkal ezután a JmjC demetilázcsalád, véget vetett a hiszton-metiláció reverzibilitásával kapcsolatos több évtizedes vitának. Azóta több mint 20 demetilázt azonosítottak, amelyek az LSD családhoz vagy a JmjC családhoz tartoznak.

Pozíció-hatás variegáció, heterokromatin képződés és géncsendesítés Drosophila

Pozíció-hatás variegáció (PEV) in Drosophila heterokromatin képződésének tanulmányozására használták. Eddig körülbelül 150 gént kapcsoltak össze a PEV heterokromatikus géncsendesítésének kezdetével és/vagy fenntartásával.

Epigenetika in Saccharomyces cerevisiae

A bimbózó élesztőkkel végzett vizsgálatok a heterokromatin által közvetített géncsendesítés alapvető mechanizmusait tárják fel. Például a tanulmányok feltárják, hogy a Sir3 hogyan ismer fel specifikus nukleoszómákat, hogy SIR-közvetített repressziót indukáljon.

Plant Mobile Small RNS-ek

  • Patrice Dunoyer,
  • Charles Melnyk,
  • Molnár Attila,
  • és R. Keith Slotkin

A növényekben található kisméretű, nem kódoló RNS-molekulák figyelemreméltóan mozgékonyak, rövid hatótávolságú (sejt-sejt) és hosszú hatótávolságú (szisztémás) némító hatást fejtenek ki. Egyesek még a növényeken kívülre is mozognak, elhallgattatva más fajok génjeit.


Edith Heard, az epigenetikai forradalom

Ez egy olyan tudományág, amely a 2000-es évek eleje óta virágzik, és az általa keltett reményeket, sőt fantáziákat széles körben tárgyalták. Az epigenetika részt vesz génjeink expressziójának szabályozásában az epigenetikai jegyeken keresztül. A DNS ezen kémiai módosításai segítenek a testünk sejtjeinek megszerezni, és mindenekelőtt megtartani azonosságukat a fejlődés során. De reverzibilisek is, ami távlatokat nyit bizonyos, az epigenomot érintő betegségek gyógyítására. Idén januárban az epigenetika világhírű szakértője, Edith Heard biológus a tekintélyes European Molecular Biology Laboratory (EMBL) főigazgatója lett, amely egy 29 országot tömörítő kormányközi kutatószervezet. Bővebben mesélt munkájáról és új küldetéseiről.

Honnan származik az epigenetika kifejezés?
Edith Heard: Conrad Waddington brit biológus találta fel 1942-ben, hogy összeegyeztesse a genetika (a géneket a XX. század fordulóján fedezték fel) és az embriológia világát. A genetikusok az öröklődésre és a következő nemzedékekre átörökített tulajdonságokra összpontosítottak, míg az embriológusok azt kérdezték, hogyan helyezték el ezeket a fejlődés során. Waddington egy új tudományágat akart létrehozni, amely lefedi az embriogenezist (a 17. század óta epigenezisnek is nevezik) és a genetikát, ezért az „epigenetika” ezt a két szót egyesítette. Ez a felfogás azóta fejlődött, felfedeztük a DNS-t, és némi kezdeti hitetlenséggel megfigyeltük, hogy testünk összes sejtje ugyanazzal a DNS-sel rendelkezik, mint a megtermékenyített petesejt, bár még mindig vannak különbségek a májsejt, az izomsejt vagy a neuron között. példa. Mivel a teljes DNS-kód megőrződött a sejtekben, a tudósok kérdését az volt, hogy a sejtek hogyan szerzik meg saját identitásukat, és hogyan tartják ezt meg a sejtosztódás során. Így jutottunk el az epigenetika modern definíciójához.

És mi ez a meghatározás?
E. H.: Az epigenetika a génexpresszió minden olyan változására vonatkozik, amely nem jár a DNS-szekvencia módosításával, amely stabil, de reverzibilis marad. Ma már tudjuk, hogy a sejtek az epigenetikai jegyeknek köszönhetően szerzik meg és tartják meg identitásukat: a DNS kémiai különbségeinek, amelyek soha nem változtatják meg a szekvenciáját, de lehetővé teszik bizonyos gének kiolvasását, másoké nem. Tehát az epigenetika egyfajta sejtmemória, amely átvihető a következő sejtek generációira. Ez azonban törölhető, innen ered a reverzibilitás kifejezés.

Az 1980-as évek elején egy Peter Jones nevű tudós véletlenül tapasztalta ezt a jelenséget. Egér bőrsejteket (fibroblasztokat) tenyésztett egy Petri-csészében, amelyhez hozzáadott egy molekulát, az 5-azacitidint. Néhány nappal később meglepetésére sejtek jelentek meg a tenyészetben, és teljesen másképp néztek ki. Kezdetben azt hitte, hogy a mintáját gombák fertőzték meg, de valójában kiderült, hogy ezek a sejtek myotubusok vagy izomsejtek. Az 5-azacitidin törölte az embrionális sejtek epigenetikai jegyeit, és átprogramozta őket izomsejtekké!

Innen származik néha az a gondolat, hogy az epigenetika véget vetett a „minden genom” uralmának, ennek a genetikai kódunk által rákényszerített szívós determinizmusnak.
E. H.: Ez egy vonzó elmélet, de részben hamis, mert a transzkripciós faktoroknak nevezett fehérjéknek köszönhetően valóban a genetikai kód dönti el, hogy bizonyos géneket elolvassa (vagy nem). Az epigenetikai gépezet csak ezután jön: a génekhez kötődő epigenetikai jegyek célja, hogy fenntartsák ezt a választást a sejtosztódások során.

Hogyan kezdett érdeklődni az epigenetika iránt? Kezdetben tiszta genetikán tanultál.
E. H.:
Cambridge-i tanulmányaim után a londoni Imperial Cancer Research Fund rákkutatási doktori fokozatát szereztem meg. Azt szerettem volna megtudni, hogy a genom egyes részei miért amplifikálódnak bizonyos rákos sejtekben, vagy más szóval, miért van ugyanazon génnek több másolata. A genom vizsgálatához baktériumokból nyert restrikciós enzimekkel vágtuk le, de ez nem működött, ha epigenetikai jelek voltak jelen. Így kezdtem el érdeklődni az epigenetika iránt – pusztán technikai okokból! Megtaláltam Peter Jones cikkét, és ugyanazt a molekulát rendeltem meg, az 5-azacitidint, hogy el tudjam távolítani az epigenetikai jeleket, és tetszés szerint levághassam a genomot. Ezen manipulációk révén kerültem be a kémiai módosítások világába.

Említette a sejtek bőr- vagy izomsejtekké stb. specializálódását. Fordítva, a testsejtek újra őssejtekké válhatnak, miután az epigenetikai jeleket eltávolították, amint azt Shinya Yamanaka, a 2012-es élettani és orvosi Nobel-díjas bizonyítja.
E. H.:
Ez abszolút bizonyíték arra, hogy a genetikai kód teljes mértékben megőrződött a szomatikus sejtekben (a szerkesztő megjegyzése: a testünk sejtjei). Ennek ellenére ez a változás nem egy ujjkattintással következik be. Még a megfelelő termékek használatával is három hétbe telik, amíg a bőrsejtekben eltávolítják a DNS által hordozott epigenetikai jeleket, és olyan indukált pluripotens őssejteket (iPSC) nyernek, amelyek hasonlóak az embrionális őssejtekhez. Valójában az epigenetikai jegyek hajlamosak ellenállni. Ezt nevezem "epigenetikai gátnak", amely megakadályozza sejtjeink azonosságának változását, és megvédi a soksejtű lények fenotípusát (megjelenését), amelyek vagyunk.

Az epigenetika is sok fantáziát ébresztett. A visszafordíthatóság és az öröklődés fogalma különösen sokféle értelmezésre adott okot. Az epigenetikai jeleket befolyásolhatja környezetünk, a levegő, amit belélegzünk, vagy az általunk tapasztalt stressz – és átvihetők például gyermekeinkre és unokáinkra. Tudósként mi az álláspontja ebben a kérdésben?
E. H.:
Gondolom, a második világháború alatt Hollandiát sújtó éhínség következményeiről szóló epidemiológiai tanulmányra gondol. A várandós nők gyermekei és talán unokái, akik akkoriban hetekig nem tudtak napi néhány kalóriánál többet bevinni, most olyan egészségügyi problémákkal szembesülhetnek, amelyek az anyagcsere hibáihoz kapcsolódnak. A tanulmány szerint ennek oka az éhínség következtében bekövetkezett epigenetikai módosulásokat érintő változások, amelyek átterjedhettek ezen alultáplált nők gyermekeire, majd unokáira.

Egy másik példaként egyesek azt is állítják, hogy a holokauszt-túlélők által elszenvedett stressz epigenetikai jegyeken keresztül átterjedhetett a következő generációkra. Jelenleg erre molekuláris biológiai szinten nincs szilárd bizonyíték. És mindannyian tudjuk, hogy a viselkedésünk és az, ahogyan az utódainkhoz kötődünk, az átvitel erős vektora. Mindezek az epigenetikával kapcsolatos fantáziák egyrészt ösztönzést jelentenek a tudósok számára (mivel tükrözik a társadalom érdeklődését a munkánk iránt), másrészt hátránnyal is járnak, mivel olyan elvárásokat ébresztenek, amelyeknek nem mindig tudunk megfelelni, ami potenciálisan frusztrációhoz vezethet tudományágunkban. A tudomány még mindig lefekteti az epigenetika molekuláris alapjait, és ezek 100%-ban alapvetőek.

Mindazonáltal gyakran emlegetik az „epidrugokat”, amelyek segíthetnek bizonyos rákos megbetegedések gyógyításában. Mi a helyzet itt?
E. H.:
Minden rák esetében az epigenetikai módosulások eloszlása ​​abnormális. Sokáig még azt is feltételezték, hogy a daganat kialakulásában szerepet játszó gének epigenetikailag módosultak. Innen ered az érdeklődés az epidrugok iránt: ezek a több évtizede ismert molekulák (még azelőtt használták őket a kemoterápiában, hogy megértettük volna működésüket) valóban hatnak az epigenetikai módosulásokra, és különösen a legismertebbre, a DNS-metilációra. A tumorgenomok nagy áteresztőképességű szekvenálásának köszönhetően rájöttünk, hogy a legtöbb daganat olyan mutációkra vezethető vissza, amelyek közvetlenül befolyásolják az úgynevezett „driver” gének DNS-szekvenciáját, vagyis olyanokat, amelyek daganat kialakulásához vezetnek. A meglepő az, hogy ezen mutációk egy része az epigenetikai folyamatokban részt vevő génekre is hatással van. Ez magyarázza az epigenetikai módosulások általánossá válását a daganatokban. A rákkal kapcsolatos probléma az, hogy semmi sem egyszerű: a gének mutálódnak, a genom megváltozik, és az epigenom is, de még mindig nem tudjuk, hogy ezek a változások összefüggenek-e, és milyen irányban következnek be. The use of epidrugs also brings up a number of issues, as they do not only target one or two genes but all the epigenetic marks of an individual, with consequences that we cannot fully control at this stage. This is where we stand at present on cancer and epigenetics. It is a research field that raises high hopes but is not progressing very rapidly. Once again, it requires an enormous amount of basic research. Unlike the genome, which has been completely deciphered, we still don’t know everything about the epigenome, particularly as far as cancer is concerned.


Inheritance and Transmission of Epigenetic Memory Across Generations

New research has been suggesting that parents can transmit changes to their gene expression to their children. The heritable changes occur as a result of environmental stresses and are known as epigenetic modifications. A previous article covered the epigenetic transfer of nutrition &ldquomemory&rdquo across several generations. Now, a recent study by researchers from the University of California in Santa Cruz, demonstrates the transferring of epigenetic memory across generations as well as from one cell to another during early development.

The new study, published in Science, looked at a well-studied, common epigenetic modification &ndash histone methylation . They focused on histone H3, a protein involved in DNA packaging. Specifically, the researchers investigated the methylation of histone H3 on Lys27 (H3K27me) by Polycomb repressive complex 2 (PRC2). This has previously been shown to repress or turn off genes. This particular epigenetic mark is widespread and can be found in every multicellular animal &ndash from the small roundworm investigated in the current study, C. elegans, az embereknek.

This image depicts the inheritance and transmission of the epigenetic mark H3K27me3 in C. elegans. The 1-cell embryo (left) shows the histone methylation mark (green) inherited on sperm chromosomes but not on the oocyte chromosomes (pink) contributed by a C. elegans mother who was mutated, knocking out the methylation enzyme PRC2. The 2-cell embryo (right) shows transmission of the histone methylation mark on the sperm-derived chromosomes in each daughter nucleus.
Credit: Laura J. Gaydos

Susan Strome, the corresponding author and professor of molecular, cell and developmental biology at UC Santa Cruz said, &ldquoThere has been ongoing debate about whether the methylation mark can be passed on through cell divisions and across generations, and we&rsquove now shown that it is.&rdquo

Along with first author Laura Gaydos, who led the study for her Ph.D. thesis, and co-author Wenchao Wang, the team created worms in the lab with a mutation that knocks out the enzyme that makes the methylation mark. They then bred the mutated C. elegans with normal C. elegans. The researchers used fluorescent labeling to keep track of the marked and unmarked chromosomes from sperm and egg cells to the embryo cells that undergo division after fertilization.

When the mutant egg cells were fertilized by normal C. elegans sperm, the embryos had six chromosomes that were methylated (from the sperm) and six &ldquonaked&rdquo chromosomes that were unmarked (from the egg).

During embryo development, the chromosomes are replicated and the cells divide. The scientists discovered when a chromosome with a methylation mark replicates, the mark is also found on the two daughter chromosomes. Without the enzyme (PRC2) necessary for histone methylation, however, the methylation marks are diluted over time after each cell division.

&ldquoThe mark stays on the chromosomes derived from the initial chromosome that had the mark, but there&rsquos not enough mark for both daughter chromosomes to be fully loaded,&rdquo Strome said. &ldquoSo the mark is bright in a one-cell embryo, less bright after the cell divides, dimmer still in a four-cell embryo, and by about 24 to 48 cells we can&rsquot see it anymore.&rdquo

They then repeated the same experiment, this time using mutant C. elegans sperm to fertilize normal C. elegans tojás. PRC2 is not typically present in sperm cells, which don&rsquot contribute much more to the embryo than their chromosomes. However, PRC2 is present in egg cells. They found the same results as before, with six chromosomes that were methylated (this time from the egg) and six &ldquonaked&rdquo chromosomes that were unmarked (this time from the sperm). But now, the embryos also had the enzyme.

&ldquoRemarkably, when we watch the chromosomes through cell divisions, the marked chromosomes remain marked and stay bright, because the enzyme keeps restoring the mark, but the naked chromosomes stay naked, division after division,&rdquo Strome said. &ldquoThat shows that the pattern of marks that was inherited is being transmitted through multiple cell divisions.&rdquo

Strome indicated that the investigators&rsquo findings about the inheritance of histone methylation marks in C. elegans also applies to other organisms, although various organisms utilize the repressive marker to regulate different genes at different times of development. The same enzyme is used by all animals to make the same methylation mark as an indicator for gene repression. Strome shared that her colleagues studying epigenetics related to mice and humans are excited about the study&rsquos results.

&ldquoTransgenerational epigenetic inheritance is not a solved field&ndashit&rsquos very much in flux,&rdquo she said. &ldquoThere are dozens of potential epigenetic markers. In studies that document parent-to-child epigenetic inheritance, it&rsquos not clear what&rsquos being passed on, and understanding it molecularly is very complicated. We have a specific example of epigenetic memory that is passed on, and we can see it in the microscope. It&rsquos one piece of the puzzle.&rdquo

Forrás: Learn all about it and read more about their findings here: L. J. Gaydos, W. Wang, S. Strome. H3K27me and PRC2 transmit a memory of repression across generations and during development. Tudomány. 2014.


Study shows how epigenetic memory is passed across generations

A growing body of evidence suggests that environmental stresses can cause changes in gene expression that are transmitted from parents to their offspring, making "epigenetics" a hot topic. Epigenetic modifications do not affect the DNA sequence of genes, but change how the DNA is packaged and how genes are expressed. Now, a study by scientists at the University of California, Santa Cruz, shows how epigenetic memory can be passed across generations and from cell to cell during development.

The study, published September 19 in Tudomány, focused on one well studied epigenetic modification--the methylation of a DNA packaging protein called histone H3. Methylation of a particular amino acid (lysine 27) in histone H3 is known to turn off or "repress" genes, and this epigenetic mark is found in all multicellular animals, from humans to the tiny roundworm C. elegans that was used in this study.

"There has been ongoing debate about whether the methylation mark can be passed on through cell divisions and across generations, and we've now shown that it is," said corresponding author Susan Strome, a professor of molecular, cell and developmental biology at UC Santa Cruz.

Strome's lab created worms with a mutation that knocks out the enzyme responsible for making the methylation mark, then bred them with normal worms. Using fluorescent labels, they were able to track the fates of marked and unmarked chromosomes under the microscope, from egg cells and sperm to the dividing cells of embryos after fertilization. Embryos from mutant egg cells fertilized by normal sperm had six methylated chromosomes (from the sperm) and six unmarked or "naked" chromosomes (from the egg).

As embryos develop, the cells replicate their chromosomes and divide. The researchers found that when a marked chromosome replicates, the two daughter chromosomes are both marked. But without the enzyme needed for histone methylation, the marks become progressively diluted with each cell division.

"The mark stays on the chromosomes derived from the initial chromosome that had the mark, but there's not enough mark for both daughter chromosomes to be fully loaded," Strome said. "So the mark is bright in a one-cell embryo, less bright after the cell divides, dimmer still in a four-cell embryo, and by about 24 to 48 cells we can't see it anymore."

The researchers then did the converse experiment, fertilizing normal egg cells with mutant sperm. The methylation enzyme (called PRC2) is normally present in egg cells but not in sperm, which don't contribute much more than their chromosomes to the embryo. So the embryos in the new experiment still had six naked chromosomes (this time from the sperm) and six marked chromosomes, but now they also had the enzyme.

"Remarkably, when we watch the chromosomes through cell divisions, the marked chromosomes remain marked and stay bright, because the enzyme keeps restoring the mark, but the naked chromosomes stay naked, division after division," Strome said. "That shows that the pattern of marks that was inherited is being transmitted through multiple cell divisions."

Strome noted that the findings in this study of transmission of histone methylation in C. elegans have important implications in other organisms, even though different organisms use the repressive marker that was studied to regulate different genes during different aspects of development. All animals use the same enzyme to create the same methylation mark as a signal for gene repression, and her colleagues who study epigenetics in mice and humans are excited about the new findings, Strome said.

"Transgenerational epigenetic inheritance is not a solved field--it's very much in flux," she said. "There are dozens of potential epigenetic markers. In studies that document parent-to-child epigenetic inheritance, it's not clear what's being passed on, and understanding it molecularly is very complicated. We have a specific example of epigenetic memory that is passed on, and we can see it in the microscope. It's one piece of the puzzle."


Workshopok

Epigenetics refers to information transmitted during cell division other than the DNA sequence per se, and it is the language that distinguishes stem cells from somatic cells, one organ from another, and even identical twins from each other. In contrast to the DNA sequence, the epigenome is relatively susceptible to modification by the environment as well as stochastic perturbations over time, adding to phenotypic diversity in the population. Despite its strong ties to the environment, epigenetics has never been well reconciled to evolutionary thinking, and in fact there is now strong evidence against the transmission of so-called “epi-alleles,” i.e. epigenetic modifications that pass through the germline.

However, genetic variants that regulate stochastic fluctuation of gene expression and phenotypes in the offspring appear to be transmitted as an epigenetic or even Lamarckian trait. Furthermore, even the normal process of cellular differentiation from a single cell to a complex organism is not understood well from a mathematical point of view. There is increasingly strong evidence that stem cells are highly heterogeneous and in fact stochasticity is necessary for pluripotency. This process appears to be tightly regulated through the epigenome in development. Moreover, in these biological contexts, “stochasticity” is hardly synonymous with “noise”, which often refers to variation which obscures a “true signal” (e.g., measurement error) or which is structural, as in physics (e.g., quantum noise). In contrast, “stochastic regulation” refers to purposeful, programmed variation the fluctuations are random but there is no true signal to mask.

This workshop will serve as a forum for scientists and engineers with an interest in computational biology to explore the role of stochasticity in regulation, development and evolution, and its epigenetic basis. Just as thinking about stochasticity was transformative in physics and in some areas of biology, it promises to fundamentally transform modern genetics and help to explain phase transitions such as differentiation and cancer.

This workshop will include a poster session a request for poster titles will be sent to registered participants in advance of the workshop.

Organizing Committee

Adam Arkin (University of California, Berkeley (UC Berkeley))
Andrew Feinberg (Johns Hopkins University)
Don Geman (Johns Hopkins University, Applied Mathematics and Statistics)


Nézd meg a videót: A gyógyitó természet. Pánsip (Június 2022).


Hozzászólások:

  1. Dearborn

    In fundamentally incorrect information

  2. Norwyn

    A mondatod összehasonlíthatatlan ... :)

  3. Dougis

    sajnálom, törölve van

  4. Beluchi

    Elolvastam, de nem értettem semmit. Túl okos nekem.



Írj egy üzenetet