Információ

A memória létrehozásához az mRNS-ek átlépik a szinaptikus rést?

A memória létrehozásához az mRNS-ek átlépik a szinaptikus rést?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Van egy diagram egy könyvből, melynek címe "Tanítás az agyat szem előtt tartva". A diagram azt mutatja

Úgy tűnik, hogy a diagram azt mutatja, hogy az "emlékezet létrehozása" magában foglalja az "RNS által kódolt üzeneteket", amelyek egy axonon keresztül mozognak, és a szinaptikus résbe kerülnek, és ezek feltehetően a szinapszis másik oldalán lévő receptorokhoz kötődnek.

Sajnos úgy tűnik, hogy a könyv nem ad ehhez forrást, és nem találtam olyan forrást, amely megerősítené ezt az állítást. Valaki tud valami referenciát adni?


Soha nem hallottam erről az útról. A memóriát általában a szinaptikus plaszticitáshoz a „hosszú távú potencírozás” (LTP) kapcsolja össze, amelynek neurotranszmitterje a glutamát. Neuroscience Exploring the brain (Bear, et al., 2007) elég jól magyarázza ezt a folyamatot, ha érdekel. A motoros mintáknak több mechanizmusa van, mint az LTP-nek, és nem annyira érthetőek.


Kimutatták, hogy a neuronok exoszómákat (RNS-t tartalmazó extracelluláris vezikulákat) választanak ki, amelyek szabályozhatják a szomszédos sejteket. Ez azonban mechanikailag különbözik a neurotranszmitterek szinaptikus jelátvitelétől. Ezenkívül nem vagyok biztos abban, hogy az exoszóma szekréció összefüggésben áll-e a szinaptikus aktivitással, és hogy szerepet játszik-e a memória kialakulásában. Még ha az exoszomális RNS-nek is van szerepe, hozzájárulásuk valószínűleg csekély, összehasonlítva más, a memóriaképzésben részt vevő útvonalakkal (például NMDAR, mGluR, neuropeptidek stb.).


Hivatkozások:

  • Bahrini, Insaf és mtsai. "A neuronális exoszómák megkönnyítik a szinaptikus metszést a mikroglia komplement faktorok felszabályozásával." Tudományos jelentések 5 (2015).
  • Bellingham, Shayne A., Bradley M. Coleman és Andrew F. Hill. "A kis RNS mély szekvenálás egy külön miRNS aláírást tár fel a prionnal fertőzött idegsejtek exoszómáiban." Nukleinsav kutatás (2012): gks832.
  • Chivet, Mathilde és mtsai. "A neuronális exoszómák növekvő szerepe a központi idegrendszerben." Elülső. Physiol. 3 (2012): 145.


Szinaptikus címkézés

Szinaptikus címkézésA szinaptikus címkézés hipotézisét 1997-ben javasolták először Uwe Frey és Richard G. Morris. Ennek célja annak magyarázata, hogy egy adott szinapszisban a neurális jelátvitel hogyan teremt célpontot a későbbi plaszticitással kapcsolatos termék (PRP) forgalom számára, amely elengedhetetlen a tartós LTP és LTD számára. . Bár a címkék molekuláris azonossága továbbra is ismeretlen, megállapították, hogy magas vagy alacsony frekvenciájú stimuláció eredményeként jönnek létre, kölcsönhatásba lépnek a bejövő PRP-kkel, és korlátozott élettartamuk van. [1]

További vizsgálatok azt sugallták, hogy a plaszticitással kapcsolatos termékek magukban foglalják a szómából és a dendrittengelyből származó mRNS-t és fehérjéket, amelyeket a dendritgerincben lévő molekuláknak meg kell ragadniuk a perzisztens LTP és LTD eléréséhez. Ezt az elképzelést a szinaptikus tag-and-capture hipotézis fogalmazta meg. Összességében a szinaptikus címkézés az L-LTP keletkezésének molekuláris alapjait dolgozza fel, és memóriaképződéshez vezet.


A cikk áttekintése

  • Molekuláris Biológiai és Biotechnológiai Intézet (IMBB), Hellas Kutatási és Technológiai Alapítvány (FORTH), Heraklion, Görögország

Az emlékezeti engramok tanulmányozása során a szinaptikus memóriaallokáció egy újonnan felmerült téma, amely arra fókuszál, hogy az adott szinapszisok hogyan vesznek részt egy adott memória tárolásában. A képalkotásból és a molekuláris kísérletekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a memória kódolásában és kifejezésében részt vevő szinapszisok toborzása nem véletlenszerű és nem egyenletes. Jellemző megfigyelés a szinapszisok olyan csoportjainak megjelenése, amelyek hasonló választulajdonságokkal és/vagy hasonló bemeneti tulajdonságokkal rendelkeznek, és egy dendrites ág egy szakaszán belül helyezkednek el. A szinapszisok ezt a csoportosítását “szinapszis klaszterezés”-nek nevezték, és kimutatták, hogy számos különböző, memóriával kapcsolatos paradigmában, valamint in vitro tanulmányok. A szinapszisok klasztere alakulhat ki hasonló bemenetet kapó szinapszisokból, ill keresztül számos folyamat, amely lehetővé teszi a közeli szinapszisok közötti áthallást egy dendrites ágon belül, ami kooperatív plaszticitáshoz vezet. A klaszterezett szinapszisok összehangoltan működhetnek, hogy maximálisan kihasználják azon dendrites ágak nemlineáris integrációs potenciálját, amelyekben találhatók. Fő hozzájárulásuk a dendrites tüskék és a dendrites platópotenciálok indukciójának elősegítése, amelyek fejlett számítási és memóriával kapcsolatos képességeket biztosítanak a dendritek és az egyes neuronok számára. Ez az áttekintés azokra a közelmúltbeli bizonyítékokra összpontosít, amelyek a szinapszis klaszterezés szerepét vizsgálják a dendrites integrációban, az érzékszervi észlelésben, a tanulásban és a memóriában, valamint az agy működési zavarában. Megvitatjuk azokat a legújabb elméleti munkákat is, amelyek a szinapszis klaszterezés nyújtotta számítási előnyöket tárják fel, amelyek új és átdolgozott memóriaelméletekhez vezetnek. A memóriaallokáció során kiemelkedő jelenségként a szinapszisok klasztereződése egyaránt memória engramokat formál, és a párhuzamos plaszticitási mechanizmusok is alakítják, amelyekre támaszkodik.


Absztrakt

A fehérjeszintézistől függő hosszú távú potencírozás szinaptikus címkézése és befogási hipotézise azt állítja, hogy a szinaptikus potencírozás indukálása csak a szinaptikus hatékonyság tartós változásának lehetőségét teremti meg, de az ilyen változás iránti elkötelezettséget nem. Más idegi aktivitások, az indukció előtt vagy után, szintén meghatározhatják, hogy tartós változás következik be. A legújabb eredmények, amelyek az eredeti hipotézis felülvizsgálatához vezetnek, azt mutatják, hogy a lokális, szinapszis-specifikus „címkézett” állapot indukciója és a hosszú távú potencírozás kifejeződése szétválasztható. További megfigyelések arra utalnak, hogy jelentős különbségek vannak a funkcionális és szerkezeti plaszticitás mechanizmusaiban. Ezek az előrelépések olyan felülvizsgált elméletet igényelnek, amely magában foglalja az érintett molekuláris és szerkezeti folyamatokat. Az előző fiziológiai jelentőségének kezelése in vitro Az új viselkedési tanulmányok kísérletileg a tanulásra és az újonnan kialakult emlékek megszilárdítására fordították le a hipotézist.


Köszönetnyilvánítás

Hálásak vagyunk Patrick Spoonernek a rendezvény arénájában nyújtott technikai segítségéért és Jacqueline Frielnek az egerek viselkedési képzésében nyújtott segítségéért.

Finanszírozási nyilatkozat

Ezt a munkát a European Research Council Advanced Investigator Grant támogatásával támogatta az R.G.M.M. és Guillén Fernández (NEUROSCHEMA, no. 268800 ). A T.T.-t a Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation és az Egyesült Királyság Orvostudományi Kutatási Tanácsa támogatta, akiknek az R.G.M.M. korábbi finanszírozásáért is hálásak vagyunk. valamint hallgatóságra és in vivo A készségdíjat jelenleg az A.J.D.


Az UPF2 a dendritikusan célzott mRNS-ek lebomlásához vezet a szinaptikus plaszticitás és a kognitív funkció szabályozása érdekében

A szinaptikus plaszticitás megköveteli a dendritek mRNS-szintjének szigorú szabályozását. Az RNS transzlációs és lebomlási útvonalait a közelmúltban idegfejlődési és neuropszichiátriai betegségekkel hozták összefüggésbe, ami az RNS-szabályozás szerepére utal a szinaptikus plaszticitásban és a megismerésben. Míg a specifikus mRNS-ek helyi transzlációja szerepet játszik a szinaptikus plaszticitásban, a szigorúan ellenőrzött mechanizmusok, amelyek a specifikus mRNS-ek helyi mennyiségét szabályozzák, továbbra is kevéssé ismertek. Annak ellenére, hogy ez az egyetlen RNS-szabályozási útvonal, amely többféle mentális betegséghez kapcsolódik, a nonszensz által közvetített mRNS-bomlási (NMD) útvonal a szinaptikus funkció és a plaszticitás feltáratlan szabályozó mechanizmusa. Itt megmutatjuk, hogy az UPF2, egy NMD komponens neuronspecifikus megzavarása felnőttkorban gyengíti a tanulást, a memóriát, a gerinc sűrűségét, a szinaptikus plaszticitást (L-LTP), és fokozza a perzeveratív/ismétlődő viselkedést egerekben. Jelentjük, hogy az NMD útvonal a dendriteken belül működik, hogy szabályozza a glutamát receptor 1 (GLUR1) felszíni szintjét. Pontosabban, az UPF2 modulálja a GLUR1 internalizációját, és elősegíti annak helyi szintézisét a dendritekben. Azonosítottuk a neuronális Prkag3 Az mRNS az NMD mechanikus szubsztrátja, amely hozzájárul a GLUR1 UPF2 által közvetített szabályozásához azáltal, hogy korlátozza a teljes GLUR1 szintet. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az UPF2 szabályozza a szinaptikus plaszticitást, a megismerést és a helyi fehérjeszintézist a dendritekben, alapvető betekintést nyújtva az NMD neuron-specifikus funkciójába az agyban.


A memória létrehozásához az mRNS-ek átlépik a szinaptikus rést? - Biológia

A memória és a szinaptikus plaszticitás különálló időbeli fázisokat mutat, a hosszan tartó formákat a makromolekuláris szintézistől való függésük különbözteti meg. A hosszan tartó szinaptikus plaszticitás hátterében álló molekuláris mechanizmusok uralkodó modelljei nagyrészt a transzkripciós szabályozásra összpontosítottak. Mindazonáltal egyre több bizonyíték támasztja alá a neuronális aktivitástól függő mRNS-transzláció döntő szerepét, amely a neuronális mRNS-ek egy részhalmazában előfordulhat dendritekben. A közelmúltban megkezdődött azoknak a jelátviteli mechanizmusoknak a meghatározása, amelyek a szinaptikus aktiválást a fehérjeszintézis gépezethez kapcsolják. Kimutatták, hogy az ERK és mTOR jelátviteli útvonalak szabályozzák az általános transzlációs gépezet aktivitását, míg az mRNS-ek bizonyos osztályainak transzlációját ezenkívül génspecifikus mechanizmusok szabályozzák. A neuronális fehérjék sokféle tömbjének szintézisének gyors fokozása ilyen mechanizmusokon keresztül biztosítja az LTP és LTD perzisztens formáihoz szükséges komponenseket. Ezek az eredmények fontos hatással vannak a szinapszis-specifitásra és a fehérjeszintézistől függő szinaptikus erőváltozások asszociativitására.


A BETEGSÉGBEN A TRANSLATIONAL CONTROL SZABÁLYOZÁSA

A fehérjeszintézishez kapcsolódó jelátviteli utak diszregulációját számos neurodegeneratív betegség és idegrendszeri fejlődési rendellenesség patofiziológiájával hozták összefüggésbe (Bagni et al. 2012, Darnell & Klann 2013, Swanger & Bassell 2011). Valójában az Alzheimer-kór (AD) és más neurodegeneratív rendellenességek progresszióját a közelmúltban az eIF2α által közvetített transzlációs szabályozás diszregulációjával hozták összefüggésbe, míg az mTORC1 jelátviteli útvonal több összetevője is szerepet játszik a szindrómás ASD-k etiológiájában. Végül az RNS-kötő fehérjében és a feltételezett transzlációs represszorban az FMRP funkcióvesztéses mutációi okozzák az FXS-t.

Transzlációs diszreguláció neurodegeneratív betegségekben

A poliszomális mRNS transzláció gátlását AD-betegek agyában először több mint 20 évvel ezelőtt dokumentálták (Langstrom et al. 1989). Egy uralkodó hipotézis azt feltételezi, hogy a transzlációs kontroll hiánya AD-ban az aberráns eIF2α foszforilációnak köszönhető. Ezzel a hipotézissel összhangban az eIF2α fokozott foszforilációját figyelték meg AD-betegek agyának posztmortem elemzése során (Chang et al. 2002a, b Page et al. 2006), valamint számos kísérleti készítményben, beleértve a szintetikusan kezelt tenyésztett neuronokat is. Aβ peptidek (Chang et al. 2002a) és AD egérmodellek agymetszetei (Ma et al. 2013, O𠆜onnor et al. 2008, Page et al. 2006). Az eIF2α kinázok, a PKR és a PERK hasonló körülmények között aktiválódnak (Chang et al. 2002a, b O𠆜onnor et al. 2008 Onuki et al. 2004 Page et al. 2006). Mivel az általános transzláció lehangolt, az ATF4 és a β-szekretáz (BACE1) mRNS-ek transzlációja, amelyek mindkettő uORF-eket tartalmaznak az 5′ UTR-ben, úgy tűnik, hogy a p-eIF2α megemelkedett AD agyban (O𠆜onnor al. 2008). Mivel a BACE1 elősegíti az amiloidogenezist azáltal, hogy elindítja az amiloid prekurzor fehérje (APP) hasítását Aβ képződéséig, a kutatók úgy vélik, hogy az AD-ban a diszregulált transzláció az emelkedett p-eIF2α révén egy előrecsatolt hurkot hoz létre, amely fokozatosan csökkenti az általános szerkezetet és funkciót. érintett neuron populáció.

Jelentős erőfeszítések történtek az AD fiziológiás transzlációs kontrolljának helyreállítására, annak reményében, hogy akadályozzák a betegség progresszióját. Egy közelmúltbeli tanulmányban a PERK vagy GCN2 törlése APP/PS1 egerekben (APPswe, PSEN1dE9) nem csak a p-eIF2α szintet és a globális transzláció depresszióját korrigálta, hanem megmentette a szinaptikus plaszticitás és a térbeli memória 10&#-nál megjelenő hiányosságait is. x0201312 hónap (Ma et al. 2013). Ezzel szemben azonban a GCN2 genetikai deléciója az 5XFAD (öt ismert AD mutáció) egérmodellben, amelyben az AD gyorsabban halad, mint az APP/PS1 egerekben, nem mentette meg, hanem súlyosbította a memóriahiányt (Devi & Ohno 2013). . Így továbbra sem világos, hogy az eIF2α kinázok blokkolása hatékony kezelés lehet-e az AD számára (azonban lásd alább).

A PKR-eIF2α jelátvitel szintén érintett az AD-ben (Morel et al. 2009). A PKR aktivitása fokozottan szabályozott az AD-betegek agyában és az AD egérmodelljeiben (Chang et al. 2002b). Az elsődleges neuronokban a PKR genetikai deléciója és farmakológiai gátlása egyaránt megakadályozta az Aβ peptidek által kiváltott gyulladást és apoptózist (Chang és mtsai. 2002a Couturier et al. 2010, 2011). Tekintettel arra, hogy a PKR genetikai vagy farmakológiai gátlása fokozza a tanulást és a memóriát egerekben (Zhu et al. 2011), a PKR ígéretes célpont az AD kezelésében. Ezzel kapcsolatban egy közelmúltban végzett tanulmány megállapította, hogy az idegsejtek β-amiloid oligomereinek (AβOs) való kitettsége PKR-t váltott ki, de a PERK-t nem (Laurenco et al. 2013), ezt a folyamatot a PKRi gyengíti. Ezenkívül az AβOs intracerebroventricularis infúziója megnövelte az eIF2α foszforilációját, és csak a vad típusú egerekben okozott kognitív károsodást, a PKR-t nem tartalmazó egerekben azonban nem. Ezért a jövőbeli vizsgálatok során érdekes lenne meghatározni, hogy az eIF2α direkt gátlása más módon is helyreállíthatja-e az AD egérmodellek memóriahiányát.

MTORC1 transzlációs kontroll az autizmus spektrum zavaraiban

Az ASD-k olyan idegrendszeri fejlődési rendellenességek csoportja, amelyeknek közös tünetei vannak, beleértve a károsodott szociális interakciókat, a kóros ismétlődő viselkedést és gyakran az értelmi fogyatékosságot (Fombonne 1999, Mefford és mtsai 2012). Bár genetikailag heterogének, az ASD-k öröklődnek, és egyes formák egyetlen génmutációhoz kapcsolódnak (Zoghbi & Bear 2012). Ebben a tekintetben az mTORC1 negatív szabályozóiban, például a PTEN-ben vagy a gumós sclerosis komplex (TSC) fehérjében (TSC1/2) előforduló humán mutációk az ASD-hez kapcsolódnak (O’Roak et al. 2012, Sahin 2012). Ezen túlmenően a mutációkat mutató egerek Pten vagy Tsc1/2 az mTORC1 hiperaktivációját okozva, a humán ASD-betegek viselkedéséhez hasonló viselkedést mutatnak (lásd Costa-Mattioli & Monteggia 2013). Figyelemre méltó, hogy az emelkedett mTORC1 jelátvitelt mutató egérmodellek ASD-szerű fenotípusait rapamicin és/vagy szintetikus származékai (rapalogok) alkalmazásával leállíthatjuk vagy akár meg is fordíthatjuk. Így a közelmúltban jelentős figyelem irányult annak mechanikus megértésére, hogy az mTORC1 jelátviteli útvonal hogyan szabályozza a szinaptikus plaszticitást, és új, mechanizmuson alapuló terápiák kifejlesztése az mTORC1-hez kapcsolódó ASD-k kezelésére.

Az mTOR két különálló komplexből áll, az mTORC1-ből és az mTORC2-ből, amelyek mindegyike kritikusan hozzájárul a szinaptikus plaszticitáshoz (Stoica et al. 2011, Huang et al. 2013). Bár az mTORC2 aktivitás szabályozhatja az ASD-szerű viselkedések egy részét az mTORC1 hiperaktivitás modelljében, itt az mTORC1 jelátviteli útvonal diszregulációjáról ismertekre összpontosítunk a szinaptikus diszfunkció zavaraival kapcsolatban.

Az mTORC1 az extracelluláris és intracelluláris bemenetek sokféle készletét integrálja a sejtnövekedés és az anyagcsere szabályozására, többek között a legtöbb emlős sejttípus alapvető funkciói mellett (Laplante & Sabatini 2012). A neuronok tovább használják ki az mTORC1 útvonalat az aktivitásfüggő jelátvitel integrálására. Az extracelluláris neurotropin vagy glutamát transzmembrán receptorokhoz való kötődése aktiválja a PI3K-Akt-mTORC1 jelátviteli útvonalat, amelyet a 2. ábra vázol fel.b .

Heterozigóta funkcióvesztéses mutációk akár a TSC1 vagy TSC2 gének okozzák a TSC-t, egy olyan betegséget, amely neurológiai hiányosságokkal jár, beleértve az ASD-t, epilepsziát és értelmi fogyatékosságot.

A betegek 20�%-a (Fombonne 1999, Mefford et al. 2012). A TSC-betegekhez hasonlóan az egerek is heterozigóták Tsc1 vagy Tsc2 hiányosságokat mutatnak számos kognitív feladatban, beleértve a térbeli tanulást a Morris vízi labirintusban, a kontextus megkülönböztetését és a félelem-kondicionáló paradigmákat (Ehninger et al. 2008, Goorden et al. 2007). Tsc1 +/− egerek társas viselkedésükben is rendellenesek (Goorden et al. 2007). Ezenkívül a gerinc sűrűsége és az AMPA/NMDA aránya megnő Tsc1 +/− mutánsok, míg a tipikusan E-LTP-t indukáló ingerek L-LTP-t termelnek Tsc2 +/− mutánsok. Az mGluR-LTD szintén károsodott Tsc1- és Tsc2-deficiens neuronok (Auerbach et al. 2011, Bateup et al. 2011). Hálózati szinten a Tsc1 genetikai deléciója krónikus hiperaktivitást eredményez a gátló szinaptikus átvitel elvesztése miatt (Bateup et al. 2013). Úgy gondolják, hogy ezeket a viselkedési és szinaptikus fenotípusokat az mTORC1 hiperaktivációja okozza, mivel a rapamicin helyreállítja őket.

A PTEN öröklött mutációi, amelyek szintén növelik az mTORC1 aktivitást, általában többféle neurológiai fenotípust eredményeznek, beleértve az ASD-t, az értelmi fogyatékosságot és a makrokefáliát emberekben (Endersby & Baker 2008). Hasonlóképpen, feltételes kiütés Pten az egér agyában a szociális interakció és a tanulás károsodását, valamint epilepsziát és eltúlzott idegsejtek elpusztulását okozza, ami makrokefáliához vezet (Kwon et al. 2006). Mint abban az esetben Tsc2 +/− egerek (Bateup et al. 2013), a kétirányú plaszticitás (LTP és LTD) megváltozott Pten-hiányos egerek. Elemzése Nse-Cre Pten feltételes knockout egerek kimutatták, hogy a szinaptikus plaszticitás változásai a morfológiai hibák és viselkedési rendellenességek megjelenése előtt jelentkeznek (Takeuchi et al. 2013). Így az mTORC1 upregulációjával összefüggő szinaptikus diszfunkció ok-okozati összefüggésben állhat mind a morfológiai, mind a kognitív hiányosságokkal, amelyeket olyan humán betegeknél figyeltek meg, akiknél a PTEN funkcióvesztési mutációi vannak.

Az mTORC1 upreguláció ok-okozati szerepével összhangban az ASD-szerű fenotípusok etiológiájában TSC és/vagy PTEN-ASD egérmodellekben, a rapamicin vagy rapalog kezelés sok szinaptikus és viselkedési fenotípust megfordít ezekben a modellekben (Costa-Mattioli & Monteggia 2013, Ehninger & Silva 2011). A pontos mechanizmusok, amelyek révén a rapamicin javítja a kognitív diszfunkció fenotípusait, továbbra is tisztázatlanok, mivel az mTORC1 nemcsak a transzlációs sebességet szabályozza, hanem a lipidszintézist, az autofágiát és a mitokondriális funkciót is.

A legvalószínűbb mechanizmus, amellyel a túlzott mTORC1 jelátvitel ASD fenotípusokat okozhat, a cap-függő transzláció felszabályozása, mivel az mTORC1 hiperaktiválása elősegíti az eIF4F komplex képződését (Gingras et al. 2004). A hiperaktív mTORC1 jelátvitelt mutató mutáns egerekhez hasonlóan az agyban megemelkedett eIF4F komplexszel rendelkező egerek (4E-BP2 knockout egerek vagy eIF4E-t túlzottan expresszáló transzgenikus egerek) szintén ASD-szerű fenotípusokat mutatnak, beleértve a szociális viselkedés hiányosságait és a sztereotip ismétlődő viselkedéseket (Gkogkas et al. , Santini et al. 2013). Ezenkívül az eIF4F komplex képződésének megszakítása a 4EGI-1 fehérjeszintézis inhibitorral teljesen megmenti a neurofiziológiai és autista-szerű viselkedési hiányosságokat mind az eIF4E-transzgénikus egerekben, mind a 4E-BP2 knockout egerekben.

Tekintettel arra, hogy az eIF4F komplex képződése feltehetően megnövekedett a TSC és PTEN-ASD egérmodellekben, azt jósolhatjuk, hogy a 4EGI-1 kezelés megmentheti a plaszticitást és a viselkedési fenotípusokat ezekben a modellekben. Ezzel szemben az eIF4E-t túltermelő egereknek, de a 4E-BP2-knockout egereknek nem, érzékenyeknek kell lenniük a rapamicin által közvetített mTORC1 gátlásra. Ezek a kísérletek jelentősen megerősítenék azt az elképzelést, hogy az elsődleges mechanizmus, amellyel az mTORC1 szabályozza a szinaptikus plaszticitást, az eIF4F által közvetített transzlációs szabályozáson keresztül valósul meg. Ezen túlmenően, hogy a megnövekedett eIF4F komplexképződés az ASD agyban a globális vagy specifikus fehérjeszintézis növekedéséhez vezet-e, továbbra is megoldatlan. Az eIF4E-t túltermelő egerekben az általános transzláció fokozódik (Santini et al. 2013), míg a 4E-BP2 knockout egerekben az ASD-hez kapcsolódó szinaptikus adhéziós fehérjéket (1𠄴) kódoló specifikus mRNS-ek transzlációja.Nlgn1𠄴) felszabályozott (Gkogkas et al. 2013). Amint azt fentebb tárgyaltuk, fontos kérdések, amelyeket még alaposan meg kell vizsgálni, és ha igen, hogyan, ezek a szinaptikus fehérjék szintézisének mTORC1-közvetített szabályozását meghatározó mRNS-jellemzők eltérnek-e a nem-neuronális sejtekben tapasztaltaktól.

Translációs kontroll Fragile X szindróma esetén

A transzláció diszregulációja az értelmi fogyatékosság és az ASD leggyakoribb öröklött oka, az FXS patofiziológiájában is szerepet játszik (az áttekintést lásd: Bassell & Warren 2008, Bhakar et al. 2012, Darnell & Klann Nelson et al., 2013, 2013). Az FXS-t a transzkripciós elnémítása okozza Fmr1 gén az mRNS 5′ UTR-ében a CGG triplet ismétlődő expanziója miatt (Bassell & Warren 2008, Nelson et al. 2013). Fmr1 FMRP-t kódol, egy mRNS-kötő fehérjét, amely elnyomja a transzlációt (Laggerbauer és mtsai. 2001, Li és mtsai. 2001). Ennek megfelelően törlése Fmr1 az általános transzláció régióspecifikus növekedéséhez vezet (Qin et al. 2005). Ezenkívül a fehérjeszintézis-gátlók megmentik az LTM fenotípust Drosophila FXS mutánsok (Bolduc et al. 2008). Az in vivo UV-crosslinking eljárás (CLIP) és a poliszómához kapcsolódó FMRP nagy áteresztőképességű szekvenálása (CLIP-seq) alkalmazása azt mutatta, hogy az FMRP az mRNS-ek egy specifikus részhalmazához kötődik. Az FMRP célpontjai közé tartozik számos mRNS, amelyek a szinaptikus funkcióban jelentős szerepet játszó fehérjéket kódolnak, mint például az NMDAR és az mGluR alegységek, de ide tartoznak az ASD-hez kapcsolódó mRNS-ek is, mint pl. Pten, Tsc2, és az mTOR jelátviteli útvonal más tagjai (Darnell et al. 2011). Ebben a tekintetben úgy tűnik, hogy az mTORC1 aktivitása felülszabályozott az alanyokban (Hoeffer és mtsai, 2012) és az FXS egérmodelljeiben (Sharma et al. 2010). A ben megfigyelt fenotípusok egy része Fmr1 A knockout egereket rapalog kezeléssel állítják helyre (Busquets-Garcia et al. 2013). Ezenkívül az S6K1 genetikai eltávolítása az FXS egerek fenotípusainak egy részét is korrigálja (Bhattacharya et al. 2012). Nem világos, hogy az S6K1 hogyan szabályozza az FMRP-cél mRNS-ek transzlációját. Tekintettel arra, hogy az egyik modellben az FMRP elnyomja az egyszer poliszómákkal társult transzlációt (Khandjian et al. 1996, Stefani et al. 2004), érdekes lehetőség az, hogy az eEF2 S6K által közvetített foszforilációja derepresszálja a transzláció megnyúlását.

Mivel úgy tűnik, hogy az eIF4F komplex képződése megnövekedett az FXS egérmodellben (Sharma et al. 2010), az FMRP a transzlációt is elnyomhatja az iniciációs szinten. Ebben a modellben az FMRP kötődik partneréhez, a CYFIP1-hez, amely 4E-BP-ként működik, megköti az eIF4E-t egy nem kanonikus eIF4E motívumon keresztül, így elnyomja a cap-függő transzlációs iniciációt (Napoli et al. 2008).

Számos fontos kérdés maradt még a transzlációs kontroll szerepével kapcsolatban az FXS patofiziológiájában. Először is, az FMRP gátolja-e a polipeptid megnyúlását vagy a transzláció iniciációját? Ha igen, ez egy dinamikus és visszafordítható folyamat? Másodszor, az eIF4F komplexképződés megszakítása megmenti-e az FXS fenotípusok egy részét? Valóban, ez az eIF4F-re vonatkozik, vagy lehet egy általánosabb transzlációs inhibitor, mint az FXS Drosophila kísérletek (Bolduc et al. 2008), szintén korrigálják az FXS fenotípusokat egerekben és/vagy emberekben? Ebben a tekintetben az átkelés Tsc2 egerek—, amelyeknél várhatóan megnőtt az eIF4F, de csökkent általános transzlációs rátát és számos viselkedési hiányt mutatnak, amelyek hasonlóak a Fmr1 kiütött egerek—vel Fmr1 knockout egerek mentették meg a mutáns fenotípusokat (Auerbach et al. 2011). Harmadszor, ha az FMRP specifikus mRNS-ekhez kötődik, miért nő az általános transzláció Fmr1 kiütött hippocampus? Továbbá, tekintettel arra, hogy az aktin polimerizációjának PAK-on keresztüli modulálása az FXS egér viselkedési hiányosságait is korrigálja (Dolan et al. 2013, Hayashi és mtsai 2004), érdekes lesz meghatározni a kapcsolatot a transzláció és a citoszkeletális dinamika között FXS-ben. A legújabb adatok, amelyek azt mutatják, hogy a Rac1-gyel való interakció révén a CYFIP1 szintén hozzájárul a citoszkeletális dendrittüskék átalakulásához, ígéretes első lépést jelentenek ebbe az irányba (De Rubeis et al. 2013).


Összefoglalás és következtetések

Trettenbrein’s (2016) kritikái a memória szinaptikus elméletével kapcsolatban megválaszolhatók az emlékezet szinaptikus elméletének publikált bizonyítékaival, amint azt ebben a cikkben kifejtjük. Az emlékezet szinaptikus elmélete továbbra is a legmegfelelőbb magyarázat az emlékezet neurobiológiai alapjaira, még akkor is, ha módosításra szorul (Jirenhed et al., 2017). Ebben a cikkben a Trettenbrein (2016) hat kritikájával foglalkoztunk, és a legújabb neurofiziológiai irodalom felhasználásával bebizonyítottuk, hogy a szinaptikus változás csak az első lépés a Hebb (1949) által feltételezett sejtszerelvények és fázisszekvenciák kialakulásában. , amelyek együtt alkotják az emlékezet hebbi beszámolóját. Megmutattuk, hogyan használják a szinaptikus változás és a sejtösszeállítás fogalmát a memória és a neurológiai rendellenességek neuroanatómiai, sejtes, molekuláris és genetikai alapjainak megértésére. Azt is bemutattuk, hogy a neuroimaging vizsgálatok, a számítógépes modellezés és a robotika hogyan alkalmazta a Hebbian tanulási szabályokat és a sejtösszeállításokat a számítógépes tanulás és a “intelligent” robotok fejlesztésére. Trettenbreinnel (2016) írt kritikánk az emlékezet szinaptikus elméletének �mise” (halál, bukás, eltűnés vagy végső sors) kifejezésére összpontosított. Úgy gondoljuk, hogy az emlékezet szinaptikus elmélete nem halt meg, hanem egyre erősödött. Ennek az elméletnek azonban két összetevője van: a szinaptikus plaszticitás és a sejten belüli biokémiai változások. A kérdés az, hogy a “memory” az intracelluláris biokémiai változások által aktivált szinaptikus változásokból áll-e, VAGY a memória a szinaptikus plaszticitáson keresztül kifejezett intracelluláris biokémiai változásokból áll-e. Az érvelésünk az, hogy a memória, ahogyan Hebb felvázolta, a neuronok szinaptikus plaszticitásából és „Cintrinsic plaszticitásából” egyaránt áll (Sehgal és mtsai, 2013 Titley et al., 2017 Lisman et al., 2018). Nem választhatja el egyiket a másiktól.


IV. KÖVETKEZTETÉSEK

Az elmúlt 15 év óriási előrehaladásának eredményeként a vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy a génexpresszió kaszkádokban szerveződő mintáinak aktiválása, ahol a transzkripciós faktorok szabályozzák a szabályozó azonnali korai gének expresszióját, a hosszú távú szinaptikus plaszticitás és a hosszú távú -távú memória kialakítása. Az érintett transzkripciós faktorok családjai közé tartozik a CREB, C/EBP, Rel, AP-1 és NFκB család, ami arra utal, hogy a tanulás után az információ „különböző” sejtállapotok indukálásával hosszú távú memóriává alakul. Mind a transzkripciós aktivátorokat, mind a represszorokat toborozzák, és a hosszú távú változásokat a kromatin és a DNS módosulásai kísérik olyan génekben, amelyekről ismert, hogy kritikus szerepet játszanak a hosszú távú memóriában. A jövőbeni vizsgálatok célja a célgének mintázatainak azonosítása, amelyek expressziós szabályozása idővel a hosszú távú memória kialakulását közvetíti, valamint a génszabályozási folyamatok időbeli dinamikájának tisztázása.


Nézd meg a videót: A SZÖVETEK - HÁMSZÖVET (Augusztus 2022).